阿爾茨海默病發病機制的研究進展

王 玲，朱鳴峰（天津醫科大學靜海臨床學院神經內科，天津 301600）

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)即所謂的老年癡呆癥類型之一，是一種中樞神經系統的退行性疾病，臨床早期表現主要為患者記憶力的減退和生活自理能力的下降，最終導致發生進行的認知功能障礙和缺失、神經行為異常，出現精神狀況及生活自理能力的完全喪失。其細胞外Aβ樣子淀粉沉積物和老年斑的形成以及細胞內神經纖維纏繞和神經元細胞數目減少、神經膠質細胞的改變等是其典型的病例改變。來自流行病學的研究表明，老年癡呆在我國老年人群中發病率逐年上升，且與患者的年齡呈線性關系，而目前我國大約有400萬老年癡呆患者，其中AD占到了一半及以上[1]。數據表明，該病的發病階段與年齡有著一定的聯系，在65歲及以上的癡呆患者占人群中的5.4%，值得注意的是，在85歲及以上老年人群中，老年癡呆患病率超過了50%，而隨著我國平均人口壽命的延長，這一數字的絕對值將成倍的增長[2]。因此，對老年癡呆癥，尤其是AD的治療成為了我國醫療研究中的重點，本文從現在較為流行的病因假說入手，就其發病機制的研究做一綜述。阿爾茨海默病為一種中樞系統退行性病變，在我國有較高的發病率，以筆者科研實踐經驗為基礎，結合國內線相關研究文獻結果，從目前幾種AD的主流病因假說入手，就AD的發病機制的研究進展做一綜述。AD的特征主要有兩方面，即神經病理學特征和神經化學特征，可能有誘因則包括環境、遺傳及人體功能變化情況有關，目前對于其發病機制尚無權威解釋，比較主流的看法有如下幾種。

1 Aβ毒性假說

Aβ毒性假說是目前AD致病機制中占主導地位的學說，來自分子方面的研究表明，AD與淀粉樣前體蛋白(APP)有連鎖關系，而決定APP的基因位于人體第21條染色體上，APP本身是一個含有700余個氨基酸的蛋白，在正常情況下，它會被體內的α和γ分泌酶所切割，并不會生成Aβ，但如果用點突變的方式改變APP基因，那么一種在正常情況下并不會產生的β分泌酶就會開始合成和分泌，并將APP剪切為Aβ，Aβ是具有神經毒性的，當其含量升高后，細胞并不能將其代謝掉，反而會在細胞中大量的積累，并形成一種Aβ纖維沉積。有研究顯示，幾乎所有的AD患者腦細胞中都會有不同程度的Aβ纖維沉積。Aβ毒性假說就是建立在Aβ纖維沉積對人體造成傷害的基礎上的。對于Aβ纖維沉積的危害，從目前的研究結果來看，主要有如下幾個方面：①Aβ能夠通過線粒體途徑，導致細胞凋亡，其通路主要為活性氧(ROS)，包括其自身產生或誘導其他通路產生ROS，都會導致線粒體內過氧化環境的產生，進而破壞線粒體膜系統，膜系統被破壞后，線粒體腫脹，之后破裂。同時，隨著細胞內環境的改變，也促成了各種物質的內流和外流，更加重了細胞器的損傷；②Aβ可能參與了炎性反應，在其中起到了炎性介質的作用，有研究顯示，在AD患者的病灶處，有嚴重的炎性反應，由此推斷AD的發病可能與炎性介質的釋放異常有關，而同時又有研究顯示，包括白介素族和腫瘤壞死因子在內的多種炎性介質的合成與釋放過程中，有Aβ的參與，所以認為Aβ的累積促成了AD患者病灶處炎性反應的強度，從而加重了病情；③Aβ的累積還會激發神經纖維纏結的形成，后者可能導致細胞結構和功能的異常。最近有研究顯示，Aβ可能會調控caspase通路的活性，而caspase通路被成為是細胞的死亡通路，直接接到細胞發生凋亡或壞死，在此方面的研究還有待進一步的深入，但Aβ影響細胞代謝通路這一點無疑為從分子水平解釋AD發病機制提供了新的思路[3-8]。

2 微管相關蛋白功能異常假說

此處主要指的是Tau蛋白，其是一種分子量在5～7萬之間，具有6種同分異構體的蛋白。其主要功能是保持微管相關的結構和功能穩定，是一種重要的蛋白質。有資料顯示，在AD患者中，tau蛋白的含量要高于正常水平，且在這其中起到主要作用的是磷酸化后的tau蛋白，即被激活的tau蛋白。在正常體內，tau蛋白的磷酸化和去磷酸化是處于動態平衡的，當機體因某些原因發生異常，tau磷酸化的速度高于去磷酸化的速度時，體內的tau含量就會增多，從而致病，有學者稱已經有試驗表明了tau蛋白含量與AD發病之間的關系，并解釋為是磷酸化后的tau蛋白形成了雙螺旋纖維絲，并最終形成了一些不溶物，影響了微管的功能和結構，但對于微管功能結構的改變與AD之間的聯系，上有待進一步的研究。

3 血管因素假說

曾經有學者表示，血管性因素在AD的發病中并不處于主要位置，但來自解剖學方面的研究卻顯示，有近半數的AD患者腦血管組織是有結構改變的。之后研究者對此進行了進一步的探討，發現血管因素在AD發病中主要是與患者認知功能的退行性改變有關聯，并提出了幾種可能存在的機制。主要有以下幾點：①血腦屏障受損說。包括CAA、腦卒中及梗死等血管因素均可使AD患者腦內新生血管生成能力降低、腦血流灌注減少、腦血管組織中內皮細胞的功能減退及內皮依賴的受損，造成血腦屏障功能的異常；②由于血腦屏障功能缺失，可能會造成apoE4、APP基因等表達的上調，造成Aβ含量的增高，從而致病。此點在動物試驗中已有證明。另外，血腦屏障損傷還會使血管壁上結合Aβ的受體(如RAGE)增加或清除Aβ的受體(如LRP-1)減少，使腦內Aβ水平失衡，促進Aβ降解減少及生成增加，進而致病[9]；③腦內Aβ的清除能力也會受到損害，造成腦血管內皮細胞功能受到抑制，無法形成新的血管。此外，Aβ還可促進炎癥介質釋放，導致缺血后炎性反應[10]。

4 胰島素假說

胰島素在臨床上并不陌生，但主要是出現在糖尿病等與血糖調節有關的疾病中，它是胰島B細胞分泌的一種激素，成分為蛋白質，有多種功能，并且不僅在血液中發揮功能，在中樞神經系統也廣泛存在，并且具有其相應的作用[11]。有相關文獻報道，在海馬區內，胰島素的作用是調節血糖，進而控制海馬區組織對于血糖的利用能力，有調控認知功能的作用，雖然具體調控機制尚不清楚，但是大量聚集于海馬區等大腦認知功能區域的胰島素受體可以說明胰島素的含量與AD患者疾病的發生與發展存在某種必然聯系。另外，解剖學研究顯示，在AD和糖尿病患者的胰腺中，都發現了一種毒性淀粉樣物質沉積，雖然這之間可能存在高胰島素含量致使AD發生，而淀粉樣物質沉積只是其中一項結果的可能性，但是依舊為胰島素在AD發病和疾病發展中的作用研究提供了思路。此外，最近又有研究表明，胰島素的含量可能會影響微管相關蛋白的表達，這就與前文所述tau的機制產生了聯系，我們相信，胰島素對于AD的發生和發展一定起著某種作用[12-14]。

5 基因突變假說

基因突變假說來自于老年癡呆的家族遺傳性，有研究顯示，大約了5%的老年癡呆患者有家族史，而其中有一半以上的患者是由于APP基因的突變，即前文所述的在人體第21條染色體上最終導致Aβ產生的那一基因片段，同時，有研究顯示，在人體的第14號和1號染色體上，也存在的連鎖基因，而在9、10、12及19號染色體上，則被懷疑可能也有導致AD發生的基因位點[15-16]。

綜上所述，AD的發病機制主要有Aβ毒性學說、微管相關蛋白突變學說、胰島素學說、血管因素學說及基因學說，而其發病機制可能涉及到多種學說，且這其中可能存在著某種聯系，具體機制尚有待進一步研究。

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