抗結核藥物致肝損傷分析

司利玲 薛昀

1 一般資料

患者，男，66歲，因頸6、頸7骨結核，于2008年12月3日行病灶清除、自體髂骨植骨內固定術，術后開始口服異煙肼片0.3 g、利福平膠囊0.45 g、吡嗪酰胺片0.75 g抗結核治療，手術前后查肝功能正常。服藥20 d左右患者出現乏力、納差，偶有惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，伴四肢細顫、全身大量紅色皮疹，部分融合。12月28日查肝功能TB 99.9 μmol/L，CB 95.4 μmol/L，LDH 639U/L，ALP 310U/L，ALT 560U/L，AST 797U/L，GGT 456U/L;乙肝病毒標志物 HBsAb、HBeAb、HBcAb陽性，余未見明顯異常。待排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、酒精肝等，結合藥物性肝病評分(Maria)15分，考慮“藥物性肝炎”可能性大。停用抗結核藥物，同時予以還原性谷胱甘肽、烯磷脂酰膽堿等保肝治療。2009年 1月 3日復查肝功能 TB 28.7 μmol/L，CB 22.3 μmol/L，ALP 149U/L，ALT 76U/L，AST 34U/L，GGT 248U/L;肝功好轉后繼續抗結核治療，方案為異煙肼0.3 g，3 d后加用乙胺丁醇0.75 g，隨訪肝功能;如無損傷加用利福噴汀0.45 g，每周2次，密切隨訪肝功能，如無損傷可加至0.6 g，每周2次;同時服用保肝藥物。

2 討論

異煙肼、利福平、吡嗪酰胺是治療結核病的主要藥物，其毒副作用包括ATDH、皮膚損傷、胃腸道失調和精神系統病變等，其中ATDH的發生率居于首位，據統計10% ～30% 結核病化療患者可出現肝損傷，占所有藥物性肝損傷的8% ～13%，是結核患者停止化療的最常見原因之一[1，2]。

ATDH的發病機制相當復雜，目前尚不完全清楚。異煙肼(INR)引起的肝損傷可能和以下幾點相關[2]:①毒性代謝產物:INR在肝臟中代謝，通過N-乙酰轉移酶2的乙酰作用，經直接和間接途徑產生毒性代謝產物肼。研究表明，肼可能是INR誘導肝毒性的主要原因。②慢乙酰化:人乙酰化率是由遺傳學決定的，分慢乙酰化和快乙酰化。研究顯示，與快乙酰化相比，慢乙酰化更容易發生ATDH且更嚴重。③誘導或抑制細胞色素P450:人類遺傳學研究表明，CYP2E1涉及了ATDH，而INR和肼可誘導CYP2E1的活性。另一方面，INR對CYP1A2有抑制作用，而CYP1A2涉及了肼的解毒作用。④氧化應激:INR和肼可使谷胱甘肽水平下降，谷胱甘肽轉移酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶活性降低，從而降低了活性氧族的解毒反應，誘導肝毒性。利福平(RIF)是細胞色素P450的誘導劑，可增加自身和其他藥物代謝;當PIF結合INR時，RIF可誘導INH水解酶，增加肼產物，加重肝毒性。吡嗪酰胺通過影響肝細胞的蛋白質合成環節，使肝細胞膜和細胞器受損，導致肝細胞變性、壞死[3]。三藥聯合應用發生肝損傷的機率增加。

抗結核藥物所致肝損害多發生于老年人、營養不良、酗酒、乙肝病毒感染，或既往有肝病史、耐藥、耐多藥肺結核等高危因素人群中[4]。該患者已66歲，入院時檢查發現乙肝病毒標志物HBsAb、HBeAb、HBcAb陽性，考慮為感染乙肝病毒恢復期，雖用藥前查肝功能正常，但肝細胞和肝組織都可能因既往乙肝病毒感染，出現程度不同的病理性損害，而抗結核藥物通過破壞肝細胞膜，干擾細胞代謝及免疫損傷，從而進一步加重了肝功能損傷。該患者屬誘發ATDH的高位人群。在患者首次治療時，應選擇肝毒性小的藥物治療，盡量避免應用吡嗪酰胺。

何時停用抗結核藥是影響預后的關鍵因素之一，因此不能隨意停藥。美國胸科協會建議[5]，無論有無臨床癥狀，如果血清ALT水平超過正常5倍以上，或ALT超過正常值3倍以上但伴有明顯黃疸和/或肝炎癥狀(包括乏力、納差、惡心、嘔吐、腹脹等)均應及時停藥，并加強對患者的監護。該患者門診查肝功能ALT 560U/L，高于正常值7倍，因此應及時停藥。入院后患者已停止抗結核治療，同時給予保肝治療，6 d后復查肝功能即明顯好轉。

在由于肝毒性反應而停用原抗結核藥物后，美國胸科協會建議[5]至少選擇3種無肝損傷或肝損傷輕的抗結核藥物繼續抗結核治療。目前可供替換的有效抗結核藥物很少，對于繼續治療應首選何種藥物，文獻報道不一。該患者出院時肝功能已恢復正常，予以繼續服用異煙肼抗結核治療，并在密切監測肝功能的同時逐漸加用乙胺丁醇及利福噴丁治療，予以保肝藥物同服。若在加用藥物治療過程中再次出現肝功能異常，建議停用最后加入的藥物。

3 結論

在抗結核治療前，應全面評估患者情況，對于老年人、乙肝病毒感染、營養不良、酗酒、耐藥、耐多藥肺結核的高危人群，需提高警惕，可1～2周復查1次肝功能，并盡可能選用肝毒性小的抗結核藥物，制定合理的抗癆方案，同時加用合適的保肝藥物。若發現ALT升高，應根據ALT升高的情況調整用藥，不可隨意停止抗癆治療，影響治療效果。只要嚴密監測肝功能變化同時常規保肝降酶治療，就能安全有效的使因抗結核治療致肝損害的患者順利完成抗結核化療療程，最大限度治愈結核病，減少耐藥的發生。

[1] 羅雁，陳營清，孫麗，等.抗結核藥物致藥物性肝損傷的臨床分析.中華傳染病雜志，2007，25(4):308-309.

[2] 李健，馬軍.抗結核藥物的肝毒性.胃腸病學和肝病學雜志，2008，17(8):247-249.

[3] 楊淑艷，鐘秀宏，沈楠，等.抗癆藥所致肝損傷的發生機制和防止研究.吉林醫藥學院學報，2010，31(3):159-161.

[4] 江嵐.446例肺結核患者應用抗結核藥物引起肝損害的臨床分析.黑龍江醫學，2008，32(12):924-926.

[5] 楊慧媛，宋育林，許建明.抗結核藥物肝毒性研究現狀及其存在的問題.安徽醫藥，2008，12(4):289-292.