酒精性肝病的治療進(jìn)展

田曉娟

（包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化科，內(nèi)蒙古 包頭 014010）

酒精性肝病的治療進(jìn)展

田曉娟

（包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化科，內(nèi)蒙古 包頭 014010）

酒精性肝病的發(fā)病因素單一，因?yàn)槠浒l(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚不完全清楚。現(xiàn)階段的治療只能改善其癥狀或延緩疾病的進(jìn)展，需要繼續(xù)探索發(fā)病機(jī)制，從而尋找有效的治療方法。

酒精性肝病；治療；綜述

酒精性肝病（ALD）是由于長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的肝中毒性損害，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和肝硬化。嚴(yán)重酗酒時(shí)可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死，甚至肝功能衰竭。

ALD的發(fā)病因素單一，因?yàn)槠浒l(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚不完全清楚，可能與酒精及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的毒性作用、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化作用、內(nèi)毒素、免疫介導(dǎo)的炎性損傷有關(guān)，另外低氧血癥、肝微循環(huán)障礙，以及細(xì)胞凋亡、遺傳多態(tài)性、與病毒的疊加作用等多種因素參與其中[1]。目前，我國(guó)由于酒精所致肝損傷的發(fā)病率逐年上升，酒精已成為繼病毒性肝炎后導(dǎo)致肝臟疾病的第二大病因，嚴(yán)重危害了人類的身心健康。影響酒精性肝損傷或加重的因素很多，目前國(guó)內(nèi)外研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素主要包括：飲酒年限、飲酒量、酒精飲料的品種、飲酒方式、種族、性別、肥胖、肝炎病毒感染、遺傳因素以及營(yíng)養(yǎng)狀況等。

ALD治療原則如下：戒酒、營(yíng)養(yǎng)支持治療，改善已存在的繼發(fā)性營(yíng)養(yǎng)不良；清除臟肝脂肪侵潤(rùn)；治療酒精性肝炎，防止肝硬化及其并發(fā)癥[2-3]。但目前沒有一種針對(duì)發(fā)病機(jī)理的特效藥物，從機(jī)理上治療或阻斷ALD的進(jìn)展。現(xiàn)將ALD現(xiàn)階段治療和研究進(jìn)展總結(jié)如下：

1 戒 酒

戒酒是酒精性肝病治療的最主要措施。及時(shí)戒酒可顯著改善患者的組織學(xué)改變、生活質(zhì)量和生存率。戒酒4周可使脂肪肝恢復(fù)正常，酒精性肝炎的肝功能得到改善，輕度肝纖維化減輕，但戒酒難以逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重肝硬化的病理性損傷[4]，酒精依賴患者的治療分為心理治療和藥物治療[5]。堅(jiān)持心理教育，可使約一半的的嗜酒者在1年內(nèi)飲酒量明顯降低，但戒酒并非對(duì)所有患者均有效，部分患者戒酒后肝炎征象持續(xù)存在。藥物輔助治療用于增加戒酒率及處理戒酒綜合征。納曲酮作為阿片受體拮抗劑，用于高度酒癮者，納美芬是新型阿片受體拮抗劑。阿坎酸可透過血腦屏障。除了不適于Child C級(jí)肝硬化外，對(duì)所有ALD患者耐受性好。

2 加強(qiáng)支持療法

長(zhǎng)期酗酒者，蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良和維生素缺乏癥常見，在戒酒的基礎(chǔ)上，提供高蛋白質(zhì)、高熱量、低脂飲食，必要時(shí)補(bǔ)充支鏈氨基酸為主的復(fù)方氨基酸制劑。此外，乙醇代謝過程中對(duì)各種維生素尤其是B族維生素的儲(chǔ)存、利用、轉(zhuǎn)化、發(fā)生障礙，及時(shí)補(bǔ)充各種維生素及葉酸[6]。

3 藥物治療

對(duì)營(yíng)養(yǎng)支持治療無效的ALD患者，需要配合藥物的治療，包括有對(duì)抗氧化-應(yīng)激的藥物、抗肝臟纖維化的藥物以及改善乙醇代謝、抗TNF-α的藥物等等。

3.1 類固醇激素

能阻斷重癥酒精性肝炎患者肝內(nèi)級(jí)聯(lián)瀑布式放大的炎癥反應(yīng)，部分作用是通過抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性來實(shí)現(xiàn)的，研究[7-8]顯示，糖皮質(zhì)激素可以顯著改善患者的短期生存率，但能否延緩肝纖維化的進(jìn)展，改善患者長(zhǎng)期生存率尚不明確，但激素治療組患者病死率仍然較高。而且對(duì)于合并有感染、急性胃腸道出血、腎功能不全、胰腺炎及未控制的糖尿病也限制了激素的應(yīng)用，所以應(yīng)積極尋找能夠代替激素的藥物。

3.2 己酮可可堿

己酮可可堿是一種非特異性磷酸二酯酶抑制劑，具有抗炎和抗纖維化功能，能夠阻止肝星形細(xì)胞的激活。同時(shí)，它還可以通過抑制細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成而到達(dá)抑制肝纖維化的作用[9]。

3.3 S-腺苷蛋氨酸

研究認(rèn)為[10]，腺苷蛋氨酸治療酒精性肝病的作用機(jī)制在于其可作為抗氧化劑谷胱甘肽的前體，修復(fù)線粒體的谷胱甘肽轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，降低炎性細(xì)胞因子的毒性作用，并增加DNA的甲基化。腺苷蛋氨酸可以縮短ALD的病程，減輕癥狀，迅速恢復(fù)肝功能。S-腺苷蛋氨酸能緩解酒精成癖和與酒精有關(guān)的主觀癥狀[11]。

3.4 多烯磷脂酰膽堿

多烯磷脂酰膽堿[12]是從大豆中提取的磷脂的一種，主要活性成份為多聚磷脂酰膽堿二酰甘油或多聚乙酰軟磷脂，是構(gòu)成所有細(xì)胞膜和亞細(xì)胞膜的重要組成部分，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性軟磷脂相同，因其含有豐富的多價(jià)不飽和脂肪酸（ 亞油酸、亞麻酸和油酸），所以在功能上比體內(nèi)的磷脂更為卓越。口服或靜脈給藥后，多烯磷脂酰膽堿首先到達(dá)肝臟并聚集于肝臟，通過穩(wěn)定、修復(fù)肝細(xì)胞膜，促進(jìn)肝細(xì)胞再生；減少肝臟氧化應(yīng)激或脂質(zhì)過氧化損傷；抑制肝星狀細(xì)胞的活化，防治肝纖維化等作用來保護(hù)肝細(xì)胞免受損傷。

3.5 水飛薊素

水飛薊素藥理效應(yīng)廣，是一種多功能抗氧化劑，它具有抗氧自由基、抗脂質(zhì)、過氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜、抗肝纖維化等作用，從而提高肝臟解毒能力，保護(hù)肝臟。水飛薊素在臨床應(yīng)用以來，因其高效、低毒和良好的耐受性，已被廣泛應(yīng)用。水飛薊賓膠囊（水林佳）的水飛薊賓單體純度＞98%，人體吸收好、生物利用度高、副作用小[14]。

3.6 還原性谷胱甘肽

還原型谷胱甘肽由谷氨酸、半胱胺酸和甘氨酸殘基組成的三肽，廣泛存在于人體細(xì)胞內(nèi)，參與人體的三羧酸循環(huán)及糖代謝，能激活體內(nèi)多種酶，并提供氫離子，清除氧自由基，消弱氧化應(yīng)激損傷，和脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致的肝纖維化。外源性還原型谷胱甘肽補(bǔ)充內(nèi)源性不足，可與乙醇及其在肝內(nèi)代謝的產(chǎn)物結(jié)合，從而增加肝細(xì)胞的解毒功能，促進(jìn)損傷肝細(xì)胞修復(fù)、再生、防止膽汁淤積，促進(jìn)黃疸消退及肝功能恢復(fù)來治療酒精性肝病[15]。

3.7 硫普羅寧

是含巰基的甘氨酸類藥物。硫普羅寧保護(hù)肝臟組織細(xì)通過加快乙醇、乙醛的降解和排泄，防止三酰甘油的堆積；通過降低肝細(xì)胞線粒體膜ATP酶活性，升高細(xì)胞內(nèi)ATP含量，改善肝細(xì)胞線粒體形態(tài)和功能而改善肝功能；促進(jìn)肝細(xì)胞再生，清除自由基；保護(hù)乳酸脫氫酶和琥珀酸脫氫酶等的活性，其巰基使自由基可逆性結(jié)合成二硫化物等途徑促進(jìn)酒精性肝損害的修復(fù)而改善肝功能[16]。據(jù)臨床試驗(yàn)顯示：硫普羅寧在降酶、改善肝功能方面療效好，對(duì)抗酒精性肝纖維化有很好的作用[17]。

3.8 甘草酸制劑

包括甘利欣，復(fù)方甘草酸苷，異甘草酸鎂等，具有抗氧化、抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜、細(xì)胞器等作用。異甘草酸鎂是最新一代甘草酸制劑，一種肝細(xì)胞保護(hù)劑，具有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用。相關(guān)研究表明，異甘草酸鎂能通過Mg2+的作用阻止細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增高，緩解細(xì)胞內(nèi)鈣超載，激活和抑制酶的活性，調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和膽堿能神經(jīng)的興奮性，具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，抑制自由基及炎癥因子的產(chǎn)生，并且還通過抑制炎癥關(guān)鍵因子磷脂酶A2的活性作用，有效地阻斷肝細(xì)胞炎癥病變機(jī)制，修復(fù)肝細(xì)胞損傷，從而起到抗炎、減輕免疫病理反應(yīng)保肝的作用。異甘草酸鎂還有較強(qiáng)的抗病毒、保護(hù)肝細(xì)胞、降低酶學(xué)水平的作用，解毒、抗氧化及改善肝功能的作用[18]。

3.9 抗TNF-α

TNF-α的激活是ALD的重要發(fā)病機(jī)制。抗TNF-α單克隆抗體，與TNF-α結(jié)合后可阻斷其生物學(xué)效應(yīng)，臨床試驗(yàn)顯示抗TNF-α抗體單獨(dú)或與激素聯(lián)用均可改善酒精性肝炎的血清生化學(xué)指標(biāo)，病理組織學(xué)改善，耐受性良好。但仍需大規(guī)模的大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)研究，并進(jìn)一步評(píng)估藥物的安全性。

3.10 促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素

促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素是從健康豬或牛的新鮮肝臟中提取的小分子多肽物質(zhì)，能明顯刺激新生肝細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，加速肝細(xì)胞的修復(fù)，恢復(fù)肝功能；改善肝臟枯委細(xì)胞的吞噬功能，防止內(nèi)毒素的進(jìn)一步損害，抑制TNF-α活性和Na+-K+-ATP酶活性抑制因子活性，促進(jìn)肝細(xì)胞壞死后的修復(fù)，同時(shí)具有降轉(zhuǎn)氨酶血清膽紅素和縮短凝血酶原時(shí)間[19]。

3.11 γ-干擾素

γ-干擾素屬于星狀細(xì)胞活化抑制劑，具有明顯的抗纖維化作用，作用機(jī)制為阻止星狀細(xì)胞的增生和活化，減少Ⅰ、Ⅲ型膠原成分的mRNA 轉(zhuǎn)錄，從而減少ECM成分的表達(dá)，到抗肝纖維化的作用，還有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)等作用[20]。藥物聯(lián)合應(yīng)用可以增強(qiáng)療效，但不應(yīng)同時(shí)應(yīng)用多種保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良反應(yīng)。還原型谷胱甘肽聯(lián)合甘草酸制劑，硫普羅寧聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療ALD不僅能抑制肝臟炎癥，促進(jìn)肝功能的回復(fù)，還能抑制肝臟纖維化的進(jìn)展；γ - 干擾素聯(lián)合促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素治療酒精性肝炎，療效好，減少不良反應(yīng)，縮短療程。

4 肝臟移植

Child-Pugh C級(jí)重癥酒精性肝硬化的患者可進(jìn)行肝臟移植[21]。可行移植的條件：①禁酒至少6個(gè)月；②情緒穩(wěn)定；③社會(huì)經(jīng)濟(jì)情況穩(wěn)定；④無其他酒精性器官損傷；⑤移植后心理療法。

5 結(jié) 語

鑒于ALD的發(fā)病率越來越高，我們要有足夠的重視，能做到早發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)治療，根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、必要時(shí)肝臟組織活檢，選擇合適的治療方案，目前尚缺乏針對(duì)性強(qiáng)，療效高的藥物，仍需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究探索。

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