崩解劑的加入方法對恩替卡韋分散片分散均勻性的影響

徐彬濱劉艷飛* 金 亮

（1 中南大學，湖南 長沙 410083；2 湖南千金協力藥業有限公司，湖南 株洲 412007）

崩解劑的加入方法對恩替卡韋分散片分散均勻性的影響

徐彬濱1,2劉艷飛1* 金 亮1,2

（1 中南大學，湖南 長沙 410083；2 湖南千金協力藥業有限公司，湖南 株洲 412007）

目的 研究內加法，內外加法，外加法3種加入崩解劑的不同方法，對恩替卡韋分散片的分散均勻性的影響。方法 通過測定不同加入方法的片劑完全崩解的時間來選擇合適的崩解劑加入方法。結果 內外加法方式加入崩解劑，做成的分散片合理穩定，分散均勻性好。結論 崩解劑加入方法的不同，對恩替卡韋分散片分散均勻性影響顯著。

崩解劑；恩替卡韋；分散片；分散均勻性

乙型病毒性肝炎是嚴重影響我國人民身體健康的傳染病，我國是乙肝多發區，病毒攜帶者占總人口的10%左右[1]。恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物，在體內通過抑制HBV-DNA多聚酶，發揮抗病毒作用[2]。恩替卡韋是一種安全性比較高的治療乙型肝炎的有效藥物，由于活性成份恩替卡韋含量很低，僅為0.5%左右，因此將其制成分散片后，更能提高生物利用度。抗病毒治療是治療慢性乙型肝炎關鍵，恩替卡韋以抗病毒活性強，不易產生耐藥性的優勢被臨床廣泛應用[3]。因此，我們在眾多崩解劑中選擇了羥丙基纖維素作為崩解劑，具有很大的表面積和孔隙率，有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率為500%～700%[4]。本文研究恩替卡韋分散片中崩解劑的加入方法，優化制備工藝。

1 材料、儀器

BS 210S型電子天平（北京賽多利斯儀器系統有限公司），恩替卡韋（湖南千金協力藥業有限公司，批號：20120601），甘露醇（廣西南寧化學制藥有限公司），淀粉（湘潭縣淀粉制品廠），聚維酮K30，羥丙纖維素， 微粉硅膠，硬脂酸鎂（湖州展望化學藥業有限公司）。

2 制備與方法

2.1 備料

恩替卡韋粉碎過100目篩，羥丙纖維素作為崩解劑，其他輔料均過100目篩備用，配制5%聚維酮K30水溶液做粘合劑備用。

2.2 制備工藝

2.2.1 內加法

按處方量稱取原、輔料。將甘露醇、淀粉和羥丙纖維素混勻制成混合輔料，按等量遞增法加入處方量的恩替卡韋，用5%聚維酮K30水溶液制成軟材，用24目篩制濕顆粒，濕顆粒于55℃干燥3h，干燥后稍放涼，用24目篩整粒，加入微粉硅膠和硬脂酸鎂總混均勻。ф6 mm淺凹型沖模壓片，每片含恩替卡韋0.5 mg。

2.2.2 內外加法

將甘露醇、淀粉和半量的羥丙纖維素混勻制成混合輔料，按等量遞增法加入處方量的恩替卡韋，制軟材，干燥，整粒，再將另一半量的羥丙纖維素、微粉硅膠和硬脂酸鎂加入干顆粒中總混后壓片。

2.2.3 外加法

將甘露醇、淀粉混勻制成混合輔料，按等量遞增法加入處方量的恩替卡韋，制軟材，制粒，干燥，整粒，再加入羥丙纖維素、微粉硅膠和硬脂酸鎂總混后壓片。

3 檢查項目及測定方法

3.1 顆粒流動性

通常用休止角測定的方法來觀察顆粒流動性。休止角是粉體堆積層的自由斜面也水平面所形成的最大角[4]。休止角≤40°時，流動性較好，適合大生產需求。

3.2 脆碎度

取本品，照片劑脆碎度檢查方法檢驗[5]，減失重量不得過1%，且不得檢出斷裂、龜裂及粉末的片。

3.3 溶出度

取本品，照溶出度測定法[5]，以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用氫氧化鈉溶液調pH為6.8）1000mL為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經15min時吸取溶液適量，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取恩替卡韋對照品適量，用溶出介質溶解并稀釋制成每1mL中約含0.5μg的溶液，作為對照品溶液。照高效液相色譜法[5]測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-水（8∶92）為流動相，流速為每分鐘1.0mL，檢測波長為254nm，對照品溶液連續重復進樣6次，其峰面積的RSD應＜2.0%。分別量取供試品溶液和對照品溶液各100μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算每片的溶出量，限度為標示量的80%，應符合規定。

3.4 分散均勻性

參照分散均勻性檢查方法[5]，取分散片6片，置250 mL燒杯中，加15～25℃的水100mL，振搖3分鐘，測定全部崩解并通過2號篩的時間。

4 實驗結果

見表1。

表1 顆粒流動性、片面外觀、溶出度、完全崩解過篩所用時間的測定結果

從檢測結果來看，三種崩解劑的加入方式所得到的顆粒流動性均較好，片面外觀光滑整齊，適合大生產需求，溶出度盡管也合格，但數據顯示，內外加法的溶出度更高；由于對完全崩解分散時間是我們考察的重點，因此這一項目均平行做了2個樣，從結果分析，內外加法＜外加法＜內加法。內外加法的崩解時間明顯優于其他兩種加入方法1min左右即能迅速崩解，而內加法超過了限度3min，屬于崩解超限；外加法雖然在合格時間范圍內，但崩解的時間與規定的時間太接近，很容易造成不合格。

5 結 論

分散片制備過程中，崩解劑的選擇和加入方式是關鍵，適合的崩解劑能更好的發揮藥效，提高生物利用度。文中所選擇的崩解劑是羥丙基纖維素，相比較其他崩解劑如：羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基纖維素更合適，它具有強烈的親水性，遇水迅速進入片心，立刻崩解，使得恩替卡韋分散片進入體內后能迅速釋藥，發揮藥效。內外加法加入崩解劑亦是分散片工藝中經常使用的方法，使得片劑的崩解既發生在顆粒的內部，又發生在顆粒之間，從而達到較好的崩解效果。溶出度測定結果也顯示，內外加法得到的制劑溶出度更高，同時壓片時發現，羥丙基纖維素容易使片劑成型，壓片出來后硬度合適，片面美觀光潔，因此它的加入不但起崩解的同時還可提高產品質量，適應于大生產需求。

[1] 龍紹芬,黎鐵斌.乙肝兩對半定量檢測結果分析[J].實驗與檢驗醫學,2012,30(2):187-188.

[2] 鄧麗寧,侯宏波,李純平,等.恩替卡韋治療乙型肝炎肝纖維化的臨床觀察[J].中國煤炭工業醫學雜志,2008,7(58):237-238.

[3] 楊智剛,李勇富,張流,等.恩替卡韋分散片與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的對比研究[J].白求恩軍醫學院學報,2012,4(10):110-111.

[4] 崔福德.藥劑學[M].北京:人民衛生出版社,2011:130-331.

[5] 國家藥典委員會.中國藥典2010年版[S]..北京:中國醫藥科技出版社,2010.

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1671-8194（2013）24-0068-02

*通訊作者：E-mail：liuyf@mail.csu.cn