二甲雙胍治療26例胰島素抵抗型多囊卵巢綜合征的臨床研究

[摘要] 目的 觀察二甲雙胍治療胰島素抵抗型多囊卵巢綜合征的臨床療效以及對患者血清中炎癥因子、內分泌指標、糖代謝指標水平的影響。 方法 回顧性分析2010年5月～2011年12月住院的PCOS伴有胰島素抵抗患者26例，檢測血清空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）和睪酮（T）的含量；酶聯免疫吸附試驗（ELISA）方法檢測血清IL-18、TNF-α、CRP的含量。 結果 26例胰島素抵抗型多囊卵巢綜合征患者經二甲雙胍治療后，10例月經稀發患者恢復正常7例（70.00%）；13例繼發閉經患者恢復排卵月經6例（46.15%）；15例不孕癥患者在治療觀察中懷孕3例（20.00%）。按療程服用二甲雙胍后，與治療前相比，治療后E2 、FSH水平無明顯變化，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后FPG、FINS、HOMA-IR、T、LH 、IL-18、TNF-α、CRP明顯降低，差異有統計學意義（P < 0.05，P < 0.01）。 結論 二甲雙胍能夠有效調節胰島素抵抗型多囊卵巢綜合征患者血清中炎癥因子、內分泌、糖代謝指標水平，使患者恢復月經周期及促進排卵，提高受孕，阻斷多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗誘導的心血管疾病發病高危因素。

[關鍵詞] 二甲雙胍；胰島素抵抗型多囊卵巢綜合征；炎癥因子；內分泌；糖代謝

[中圖分類號] R587.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）03-0074-02

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome， PCOS）是以慢性無排卵、閉經或月經稀發、不孕、肥胖、脫發、多毛和卵巢多囊性改變為臨床特征的綜合征候群，并常伴有隨年齡增長而呈現日益明顯的胰島素抵抗、高胰島素血癥和高脂血癥，病因目前未完全明確。據報道：多囊卵巢綜合征[1]影響著6%～7%的育齡女性，其中約50%～70%的多囊卵巢綜合征（PCOS）患者有不同程度的胰島素抵抗。近年來部分學者[2]認為慢性炎癥可能介導了胰島素抵抗， 參與PCOS的發生與發展。目前公認的慢性炎性因子主要有IL-18、TNF-α、CRP。二甲雙胍對胰島素抵抗型多囊卵巢綜合征患者血清中炎性因子的調節報道不多見。本研究試探討二甲雙胍對胰島素抵抗型多囊卵巢綜合征患者激素水平及血清炎性因子的調節作用及內在的相互作用關系。

1資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年5月～2011年12月就診于我院婦科門診的26例胰島素抵抗型多囊卵巢綜合征患者， 平均年齡（26.3±28.7）歲（19～37歲），平均BMI（26.3±3.1） [（17.8～35.1） kg/m2]，診斷參照2006年美國高雄激素協會（AES）有關標準[3]： ①高雄激素血癥和（或）高雄激素的臨床表現；②卵巢功能障礙，包括稀發排卵、無排卵和（或）多囊卵巢，須同時符合上述兩條標準，同時排除引起雄激素水平升高的其他疾病。所有對象均排除非典型先天性腎上腺增生癥（CAH）、甲狀腺功能減退癥、高催乳素血癥和庫欣綜合征等疾病，肝、腎功能正常，進入本研究前3個月內未服用激素類藥物。

1.2 方法

1.2.1 標本采集及保存 所有受試者于月經干凈后第2～4 d空腹抽肘靜脈血10 mL（閉經者B 超雙側卵巢卵泡大小均在9 mm以下，則不限時間）。取5mL靜脈血當天檢測空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）和性激素；余下5mL靜脈血3 000 r/min 離心后，取上層血清分裝儲存于-80℃冰箱保存，集中待測IL-18、TNF-α和CRP。

1.2.2 檢測方法 血清IL-18、TNF-α和CRP水平采用ELISA檢測， 試劑盒為Biosource公司提供。儀器為全波長酶標儀（美國BIO-TEK Instruments公司），均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。FINS、T、E2、FSH、LH采用全自動化學發光分析系統及原裝配套試劑檢測。FPG采用己糖激酶法由本院檢驗科用日立7170型全自動生化分析儀檢測。

1.2.3 計算方法 胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=（FPG×FINS）/22.5

1.2.4 治療方法 胰島素抵抗型多囊卵巢綜合征患者于月經或黃體撤退性出血的第3天開始口服二甲雙胍500 mg/次， 3次/d（0.25 g/片，48片/瓶，批號：10082307，江蘇蘇中藥業集團股份有限公司），餐中或餐后服用，連用3個月。用藥期間一旦確定排卵立即停服。

1.3 觀察指標

所有受試者于月經干凈后第2～4天空腹抽肘靜脈血10 mL（閉經者B 超雙側卵巢卵泡大小均在9 mm以下，則不限時間）。存儲方法同上述1.2.1，監測方法同上述1.2.2。

1.4 統計學處理

采用SPSS 11.5統計軟件， 正態分布數據采用均值±標準差（x±s）表示。分別采用配對t檢驗進行統計學分析，并進行相關性分析，P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后患者相關指標變化情況

經按療程服用二甲雙胍后，與治療前相比，治療后E2、FSH水平無明顯變化，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后FPG、FINS、HOMA-IR、T、LH 、IL-18、TNF-α、CRP明顯降低，差異有統計學意義（P < 0.05，P < 0.01），見表1。

2.2相關性分析

相關性分析顯示，治療前組血清IL-18、TNF-α和CRP水平均與FINS、HOMA-IR、T呈正相關（r = 0.281～0.617，P均<0.05）；治療前的血清IL-18、TNF-α和CRP水平與FPG、E2、LH和PFSH均無相關性（r = -0.053～0.168，P均>0.05）。

2.3 治療結果

26例胰島素抵抗型多囊卵巢綜合征患者經治療后，10例月經稀發患者恢復正常7例（70.00%）；13例繼發閉經患者恢復排卵月經6例（46.15%）；15例不孕癥患者在治療觀察中懷孕3例（20.00%）。

2.4 藥物副反應

治療過程中1例患者出現輕微惡心，未處理，未影響治療；治療后，未出現低血糖、乳糖中毒患者。

3 討論

胰島素抵抗是PCOS患者發病的重要病理生理學基礎， 而PCOS患者50%存在肥胖， 并且其代謝綜合征的發生率明顯升高。胰島素抵抗型多囊卵巢綜合征患者的慢性低度炎癥狀態與肥胖、代謝異常及動脈粥樣硬化的發生相關，其中參與的相關因子主要包括IL-18、TNF-α和CRP等。IL-18[4]是新近發現的前炎性細胞因子，主要由活化的單核巨噬細胞產生，可間接作用于單核巨噬細胞，誘導其進一步活化，產生大量的IL-6、TNF-α。CRP主要受循環中IL-6和TNF-α調節， 脂肪細胞分泌的IL-6和TNF-α是刺激肝臟合成CRP的主要細胞因子。IL-18、TNF-α和CRP過度產生將導致自身免疫炎性損害。另據報道[5]，血清產生大量的炎癥介質IL-18、TNF-α和CRP，對冠狀動脈粥樣硬化的形成、發展及其破裂過程起著決定作用。

二甲雙胍是目前最理想的胰島素增敏劑。雙胍類降糖藥能降低肝葡萄糖合成，抑制小腸吸收葡萄糖，增加肌肉等外周組織對胰島素的敏感性。同時，De Leo V等專家認為二甲雙胍在降低血糖的同時，具有降低高雄激素血癥、改善胰島素抵抗、提高排卵率及促進月經恢復的作用，并且孕期服用對胎兒是安全的[6，7]。我們研究發現，胰島素抵抗型多囊卵巢綜合征患者治療前的血清IL-18、TNF-α和CRP水平均與FINS、HOMA-IR、T呈正相關，說明炎癥因子可能作為獨立的因素參與了病情的發展，影響到雄性激素分泌和胰島素的吸收，加劇了患者的臨床癥狀。經按療程服用二甲雙胍后，與治療前相比，治療后FPG、FINS、HOMA-IR、T、LH 、IL-18、TNF-α、CRP明顯降低，差異有統計學意義（P < 0.05，P < 0.01）。10例月經稀發患者中，70.00%恢復正常；13例繼發閉經患者中，46.15%恢復有排卵月經；15例不孕癥患者在治療觀察中懷孕3例。說明二甲雙胍能降低血糖和炎癥因子的表達，改善胰島素抵抗，促進月經恢復，提高排卵率、受孕率，與De Leo V等專家看法相同。特別是二甲雙胍降低患者血清IL-18、TNF-α和CRP水平，從而有效預防胰島素抵抗型多囊卵巢綜合征患者的一些遠期并發癥，如高脂血癥、冠心病等。可以為胰島素抵抗型多囊卵巢綜合征患者早期發現提供指導，及早治療胰島素抵抗所致心血管疾病，或降低發生率，改善心血管疾病的嚴重程度。

[參考文獻]

[1] Azzizr Woods Ks， Reyna R， et al. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome role in an unselected population[J]. The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism， 2004，9（8）：2745 -2749.

[2] Benson S， Janssen OE， Hahn S， et al. Obesity depression and chronic low-grade inflammation in women with polycystic ovary syndrome[J]. Brain Behavior and Immunity， 2008，2（2）：177-184.

[3] Ricardo Azziz， Enrico Carmina， Didier Dewailly， et al. Position statement： criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome： an androgen excess society guideline[J]. The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism，2006， 91（11）：4237-4245.

[4] Hctor F， Escobar-Morreale， Josi Botella-Carretero. Serum interleukin-18 concentrations are increased in the polycystic ovary syndrome： relationship to insulin resistance and to obesity [J]. The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism， 2004，（2）：806-811.

[5] 陰彥龍，王仰坤. 炎癥因子與冠心病[J]. 海南醫學， 2007，18（6）：125-127.

[6] De Leo V， Musaccho MC， Morgante G， et al. Metform in treatment is effective in obese teenage girl with PCOS[J]. Hum Reprod，2006，21（9）： 2252-2256.

[7] 夏曉靜，郭純云. 中西醫結合治療多囊卵巢綜合征不孕癥86例臨床觀察[J]. 中國性科學，2004，13（7）： 20-21，23.

（收稿日期：2012-08-02）