氨溴索治療新生兒肺炎療效的Meta分析

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)氨溴索治療新生兒肺炎的療效和安全性。 方法 計(jì)算機(jī)檢索pubMed、EMBsae、循證醫(yī)學(xué)全文期刊、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）和維普中文科技期刊（VIP）等數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)從納入的文獻(xiàn)中查找符合要求的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用RevMan5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果 最終符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)23篇，共納入2 080例新生兒肺炎患者。納入的研究按Jadad質(zhì)量評(píng)價(jià)均為低質(zhì)量研究。Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，氨溴索治療組可以提高肺炎臨床總有效率、改善癥狀體征和縮短住院時(shí)間，雖少數(shù)研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但均顯示出有益趨勢(shì)。其漏斗圖對(duì)稱，不存在發(fā)表偏倚。檢索的文獻(xiàn)在安全性方面均描述為無(wú)明顯藥物不良反應(yīng)。 結(jié)論 氨溴索治療新生兒肺炎安全有效。但由于本次納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，仍需設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究進(jìn)行驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞] 氨溴索；新生兒；肺炎；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R722.135 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）03-0105-04

新生兒肺炎是新生兒期的一種常見病。新生兒肺組織發(fā)育還不完善，若發(fā)生感染，分泌物不能排出，導(dǎo)致氣道阻塞，使通氣換氣受阻，若處理不當(dāng)易產(chǎn)生并發(fā)癥。氨溴索是一種新的動(dòng)力型祛痰藥，具有促進(jìn)痰液及呼吸道內(nèi)黏稠分泌物排出，溶解分泌物、改善呼吸狀況、松弛氣管平滑肌、促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的合成、抑制炎性介質(zhì)等作用。同時(shí)還有協(xié)同抗生素、鎮(zhèn)咳、抗炎、抗氧化等作用[1]。為了了解氨溴索在治療新生兒肺炎方面的療效，本文全面檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，并進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。②按《實(shí)用新生兒學(xué)》中新生兒肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，經(jīng)胸片、CT或痰培養(yǎng)證實(shí)肺部感染的新生兒患者。③試驗(yàn)組：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用氨溴索作為輔助治療；對(duì)照組：采用常規(guī)治療或在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用其他藥物治療。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

具有重復(fù)發(fā)表或抄襲嫌疑的，試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用氨溴索與其他藥物聯(lián)合治療的，或無(wú)法直接或間接獲得所需數(shù)據(jù)的研究。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

臨床總有效率。各篇文獻(xiàn)由所納入的試驗(yàn)自定義采用各自的標(biāo)準(zhǔn)判斷顯效、有效和無(wú)效；②治療期間臨床癥狀體征如肺部啰音消失時(shí)間；③住院治療時(shí)間；④不良反應(yīng)。

1.4 檢索策略

以氨溴索、沐舒坦、溴環(huán)己胺醇、菲得欣、伊諾舒、安布索（ambroxol， mucosolvan，Lasolvan，Mueovent，Amramen）等、肺炎或肺部感染（pneumonia or pulmonary inflammation or lung inflammation）以及新生兒、足月兒或早產(chǎn)兒（newborn or neonate）等作為主題詞、關(guān)鍵詞檢索pubmed（1948～2011.8）、EMBsae（1974～2012.8）、循證醫(yī)學(xué)全文期刊（2012.8）、CNKI（1994～2012.8）和重慶維普（1989～2012.8）等數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.5 文獻(xiàn)的提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Jadad[3]的質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：①是否采用隨機(jī)方法，方法是否正確。②是否采用雙盲，方法是否正確。③是否有失訪或退出。5分為高質(zhì)量研究，3～4分為較高質(zhì)量研究，1～2分為低質(zhì)量研究。由統(tǒng)一培訓(xùn)的2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取文獻(xiàn)并對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，意見不統(tǒng)一時(shí)通過(guò)討論解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

Meta分析采用cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0。計(jì)數(shù)資料療效分析的統(tǒng)計(jì)量用比值（Odds ratio， OR）分析，計(jì)量資料療效分析的統(tǒng)計(jì)量用加權(quán)均數(shù)差值（weighted mean difference， WMD）分析，二者均計(jì)算95%可信（confidence interva，CI）。檢驗(yàn)異質(zhì)性用卡方值，若納入的各研究無(wú)異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析，反之用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。發(fā)表偏倚通過(guò)漏斗圖進(jìn)行檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的特點(diǎn)和質(zhì)量評(píng)價(jià)

共檢索到64篇與氨溴索治療新生兒肺炎有關(guān)的臨床研究文獻(xiàn)。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)，按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，共有23篇文獻(xiàn)共2 080例新生兒患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)。各研究的基本特征：實(shí)驗(yàn)方案均為RCT，除了閆風(fēng)林[4]的研究中描述了采用隨機(jī)數(shù)據(jù)表法，其余的均只提“隨機(jī)”二字；是否使用盲法和退出與失訪的情況均不清楚；均無(wú)明顯藥物不良反應(yīng)。按Jadad[3]評(píng)分除了閆風(fēng)林的研究為2分，其余均為1分。納入的研究均為低質(zhì)量研究。

2.2 Meta分析結(jié)果

對(duì)納入文獻(xiàn)以臨床總有效率、癥狀體征和住院時(shí)間作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。由于納入的研究中包含有靜脈給藥和霧化吸入給藥兩種給藥方式，可能存在給藥方式不同造成差異，故按給藥方式不同分為靜脈給藥和霧化吸入兩個(gè)亞組。又因?yàn)殪F化吸入中有4項(xiàng)研究的對(duì)照組干預(yù)措施不同，存在臨床異質(zhì)性，因此獨(dú)立為另一亞組。

2.2.1 發(fā)表性偏倚分析 通過(guò)RevMan 5.0繪制漏斗圖，結(jié)果顯示納入的23項(xiàng)研究結(jié)果大致分布在總體效應(yīng)周圍，漏斗圖對(duì)稱分布，說(shuō)明不存在發(fā)表性偏倚。

2.2.2 臨床療效比較 共有20項(xiàng)研究比較了臨床總有效率，12項(xiàng)研究為靜脈給藥與空白組比較，8項(xiàng)研究為霧化吸入給藥，其中5項(xiàng)與空白比較，3項(xiàng)與α-糜蛋白酶比較。以有效和無(wú)效為評(píng)判指標(biāo)，分析氨溴索治療新生兒肺炎的臨床療效。同質(zhì)性分析結(jié)果顯示，3個(gè)亞組及合并分析的P值均大于0.05，說(shuō)明納入的研究具有同質(zhì)性，因此用固定模式分析。森林圖結(jié)果顯示，三個(gè)亞組和合并分析的菱形圖均與無(wú)效豎線不相交，且在無(wú)效豎線右邊，治療組和對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR（95%CI）分別為4.86（3.34， 7.08），8.01（4.57，14.01），7.34（2.96，18.20），5.88（4.38，7.89）]，且治療組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。見圖1。

2.2.3 臨床癥狀體征 肺部啰音消失時(shí)間。共有19篇文獻(xiàn)報(bào)道了肺部啰音消失時(shí)間比較。12項(xiàng)研究為氨溴索靜脈給藥與空白組比較，7項(xiàng)研究為氨溴索霧化吸入給藥，其中4項(xiàng)與空白組比較，3項(xiàng)與α-糜蛋白酶比較。同質(zhì)性分析結(jié)果顯示，3個(gè)亞組及合并分析的P值均小于0.05，說(shuō)明納入的研究存在異質(zhì)性，故用隨機(jī)模式分析。森林圖結(jié)果顯示，3個(gè)亞組和合并分析的菱形圖均與無(wú)效豎線不相交，且在無(wú)效豎線左邊，治療組和對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD（95%CI） 分別為-2.15（-2.96，-1.33），-1.51（-2.26，-0.76），-1.16（-2.06，-0.27），-1.81（-2.42，-1.35）]，且治療組的肺部啰音消失時(shí)間較對(duì)照組快。見圖2。

2.2.4 住院時(shí)間 共有17項(xiàng)研究對(duì)住院時(shí)間進(jìn)行比較，11項(xiàng)研究為氨溴索靜脈給藥與空白組比較，6項(xiàng)研究為氨溴索霧化吸入給藥，其中4項(xiàng)與空白組比較，2項(xiàng)與α-糜蛋白酶比較。同質(zhì)性分析結(jié)果顯示，3個(gè)亞組及合并分析的P值均小于0.05，說(shuō)明納入的研究存在異質(zhì)性，故用隨機(jī)模式分析。森林圖結(jié)果顯示，氨溴索靜脈給藥組比空白組亞組、氨溴索霧化吸入組比空白組和合并分析的菱形圖均與無(wú)效豎線不相交，且在無(wú)效豎線左邊，治療組和對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD（95%CI） 分別為-3.20（-4.43，-1.97），-1.78（-2.68，-0.89），-2.80（-3.60，-2.00）]。而氨溴索霧化吸入組比α-糜蛋白酶組亞組的菱形圖與無(wú)效豎線相交，但趨向于無(wú)效豎線的左邊[WMD -2.50，95%CI（-5.27，0.26]），說(shuō)明治療組的住院時(shí)間短于對(duì)照組。見圖3。

3 討論

本研究所納入的23篇文獻(xiàn)中除了1篇描述了具體的隨機(jī)方法，其他的都只提及“隨機(jī)”二字。23篇文獻(xiàn)均未描述是否使用雙盲，均未記錄失訪和退出病例資料。本次Meta分析的結(jié)果說(shuō)明氨溴索對(duì)新生兒肺炎的治療具有很好的臨床療效，但是根據(jù)Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，均為低質(zhì)量研究，這有可能夸大治療效果。雖然漏斗圖分析不存在發(fā)表性偏倚，但由于納入的研究均為低質(zhì)量研究，會(huì)存在選擇性偏倚、測(cè)量偏倚等的可能性[27]。Meta分析結(jié)果的可靠性就會(huì)因此而受到影響。

氨溴索給藥途徑不同，會(huì)存在臨床異質(zhì)性，因此我們根據(jù)氨溴索給藥途徑分為靜脈給藥組比對(duì)照組和霧化吸入給藥組比對(duì)照組兩個(gè)亞組，分析結(jié)果顯示氨溴索靜脈給藥和霧化吸入給藥治療新生兒肺炎均有效。納入的所有文獻(xiàn)中的對(duì)照組為常規(guī)治療和常規(guī)治療的基礎(chǔ)上+α-糜蛋白酶霧化吸入兩種不同干預(yù)措施。對(duì)照組干預(yù)措施的不同也會(huì)存在臨床異質(zhì)性，因此我們也根據(jù)對(duì)照組干預(yù)措施的不同分出亞組，分析結(jié)果顯示氨溴索霧化吸入治療新生兒肺炎療效優(yōu)于α-糜蛋白酶。各項(xiàng)研究大部分都是按照氨溴索7.5 mg/次，2次/日給藥，療程也大致相同，小部分給藥量相差較大，氨溴索給藥量不同也會(huì)存在臨床異質(zhì)性。各項(xiàng)研究中對(duì)照組雖然都描述為常規(guī)治療，但常規(guī)治療的方法有差異，所用抗感染治療藥物不同，護(hù)理的程度不同；新生兒肺炎程度不同，納入的各項(xiàng)研究的方法學(xué)不同，這些都會(huì)造成臨床異質(zhì)性。臨床癥狀體征和住院時(shí)間異質(zhì)性最可能的原因是各項(xiàng)研究常規(guī)治療的不同和研究方法學(xué)不同，在此次納入的研究中沒(méi)辦法消除這種異質(zhì)性，因此在各項(xiàng)指標(biāo)的研究中存在異質(zhì)性的只能用隨機(jī)模式進(jìn)行分析。

Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較氨溴索治療新生兒肺炎有較好的療效。但仍需設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究進(jìn)行驗(yàn)證。

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（收稿日期：2012-10-09）