妊娠合并嗜鉻細(xì)胞瘤的研究進(jìn)展

[摘要] 妊娠合并嗜鉻細(xì)胞瘤嚴(yán)重影響孕產(chǎn)婦及胎兒生命安全，雖然極其罕見，但可帶來災(zāi)難性后果。其臨床表現(xiàn)多樣，與非妊娠患者相似，高血壓為其突出表現(xiàn)，由于癥狀與妊娠相關(guān)高血壓易混淆，臨床上容易被忽視。如果不能確診，孕產(chǎn)婦及胎兒的死亡率高達(dá)50%左右；相反，若早期診斷并采取積極治療，孕產(chǎn)婦及胎兒的死亡率可分別低于5%、15%。生化檢測首選血或尿中兒茶酚胺或代謝產(chǎn)物尿甲氧基腎上腺素，因其具有最高的陰性預(yù)測值，唯一可選的定位診斷為MRI，敏感性超過90%。治療首選腹腔鏡腫瘤切除，在妊娠24周內(nèi)者，應(yīng)給予與非妊娠者相同藥物治療，術(shù)前準(zhǔn)備10～14 d后通過腹腔鏡腎上腺腫瘤切除。妊娠晚期者，應(yīng)給予足量藥物治療并常規(guī)作好術(shù)前準(zhǔn)備，直到胎兒成熟并行剖宮產(chǎn)術(shù)。經(jīng)陰道分娩死亡率高，首選剖宮產(chǎn)，如可能剖宮產(chǎn)時一同切除腫瘤。隨著診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，孕產(chǎn)婦和胎兒死亡率明顯降低、預(yù)后明顯改善，但最關(guān)鍵最重要的仍是對妊娠高血壓懷疑嗜鉻細(xì)胞瘤患者的早期識別，早期治療。

[關(guān)鍵詞] 妊娠；嗜鉻細(xì)胞瘤；高血壓；診治

[中圖分類號] R734.6；R714.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）03-0033-03

嗜鉻細(xì)胞瘤是一種罕見的分泌兒茶酚胺的內(nèi)分泌腫瘤，起源于一側(cè)或雙側(cè)的腎上腺髓質(zhì)、交感神經(jīng)節(jié)或其他部位的嗜鉻組織。典型表現(xiàn)是高血壓，常伴有陣發(fā)性出汗、頭痛、心悸等表現(xiàn)。高血壓患者中有0.1%～0.6%為嗜鉻細(xì)胞瘤，但由于缺乏特異性的臨床癥狀及體征，即使非常有臨床經(jīng)驗的醫(yī)師診斷也非常困難[1]。

在懷孕期間發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤更是罕見，目前報道的妊娠期嗜鉻細(xì)胞瘤早期診斷常被延誤或錯過，主要原因是妊娠高血壓或子癇、先兆子癇比嗜鉻細(xì)胞瘤更為常見，容易被忽視，未得到及時診治的孕產(chǎn)婦和胎兒的死亡率達(dá)到40%～50%，相反早期診斷并采取積極適當(dāng)治療的孕產(chǎn)婦及胎兒死亡率分別下降到5%、15%以下[2]，因此在妊娠高血壓中及時識別嗜鉻細(xì)胞瘤非常重要。妊娠嗜鉻細(xì)胞瘤早期診斷最關(guān)鍵的是首診的產(chǎn)科醫(yī)師對妊娠高血壓的準(zhǔn)確識別，對于懷疑嗜鉻細(xì)胞瘤的高血壓患者，應(yīng)到內(nèi)分泌科排除或確診，一但確診應(yīng)立即給予合理治療以保障孕產(chǎn)婦及胎兒安全[3]。

本文將在妊娠期兒茶酚胺的生理作用，兒茶酚胺升高對孕產(chǎn)婦及胎兒的危害，妊娠合并嗜鉻細(xì)胞瘤的臨床表現(xiàn)、診斷治療等方面進(jìn)行討論。

1 妊娠期兒茶酚胺的作用

作為血管活性物質(zhì)的兒茶酚胺（腎上腺素及去甲腎上腺素）執(zhí)行許多心血管系統(tǒng)生理功能，生理情況下分泌的兒茶酚胺量對生命活動是有益的，過量分泌可打破心血管系統(tǒng)生理功能的動態(tài)平衡并可危害機體器官功能。作為激素及神經(jīng)遞質(zhì)，交感腎上腺髓質(zhì)興奮兒茶酚胺分泌增加，交感腎上腺系統(tǒng)興奮性不同，導(dǎo)致血漿兒茶酚胺的濃度差異，而出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)，其血漿濃度反映了整個機體交感腎上腺髓質(zhì)功能。

正常健康孕婦，血及尿中兒茶酚胺濃度正常或輕微升高。即使在先兆子癇血中兒茶酚胺濃度也僅有輕微升高，母體兒茶酚胺幾乎不能通過胎盤屏障，即使在嗜鉻細(xì)胞瘤胎兒臍帶血中兒茶酚胺濃度也低于母親循環(huán)血的10%[4]。去甲腎上腺素通過胎盤細(xì)胞轉(zhuǎn)運使兒茶酚胺類物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)被攝取，作為一個保護屏障，胎盤細(xì)胞本身含有單胺氧化酶和兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶等兒茶酚胺代謝酶，過多的兒茶酚胺通過胎盤將被滅活。胎兒自身兒茶酚胺基礎(chǔ)分泌率很高，有利于胎兒順利通過產(chǎn)道，因本身對兒茶酚胺清除率也高，所以循環(huán)血中濃度非常低。

2 妊娠期兒茶酚胺升高對胎兒及母親的影響

兒茶酚胺升高對孕婦及胎兒主要影響為：嚴(yán)重而持續(xù)的高血壓及潛在心血管疾病。心血管疾病風(fēng)險包括：與血壓有關(guān)的高血壓危象、暈厥及休克；與心臟有關(guān)的冠心病、心肌病及心律失常；與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的中風(fēng)、肺水腫或主動脈夾層[5]；原因不明的圍產(chǎn)期心肌病[6]。早期文獻(xiàn)報道未確診或未治療的嗜鉻細(xì)胞瘤孕產(chǎn)婦死亡率高達(dá)50%[7]。如今通過確診其死亡率明顯降低；過去30年隨著對嗜鉻細(xì)胞瘤的早期診斷和治療的進(jìn)展，孕產(chǎn)婦死亡率已低于5%[8]。懷孕期間由于用力活動、腹部觸診、分娩、麻醉及使用止痛藥等，可導(dǎo)致腫瘤突然釋放兒茶酚胺發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤危象，此時最容易發(fā)生心腦血管并發(fā)癥。

產(chǎn)前確診使孕婦及胎兒死亡率明顯降低，但嗜鉻細(xì)胞瘤短暫的過量分泌兒茶酚胺進(jìn)入血循環(huán)，對子宮胎盤的血管產(chǎn)生強烈收縮，可導(dǎo)致胎盤早剝和胎兒宮內(nèi)缺氧，最終導(dǎo)致胎兒死亡率增高。

3 妊娠期嗜鉻細(xì)胞瘤的臨床表現(xiàn)

大多數(shù)無陣發(fā)性高血壓、頭痛、出汗、心悸等典型嗜鉻細(xì)胞瘤癥狀，即使有上述癥狀也比非妊娠者輕；一部分有癥狀者晚期可發(fā)生威脅生命的嗜鉻細(xì)胞瘤危象；絕大多數(shù)患者在分娩前有癥狀，但基本不能確診，很多是在尸檢時才被發(fā)現(xiàn)[7]。

比如與妊娠有關(guān)的惡心、高血壓等與嗜鉻細(xì)胞瘤癥狀體征相似，容易忽視腫瘤的診斷，應(yīng)對懷孕期間有高血壓表現(xiàn)者進(jìn)行詳細(xì)的病史詢問及體格檢查。迄今為止已經(jīng)明確一部分嗜鉻細(xì)胞瘤具有遺傳性，因此應(yīng)該詳細(xì)詢問家族史。

有下列癥狀和體征者應(yīng)高度懷疑嗜鉻細(xì)胞瘤：①陣發(fā)性高血壓。②妊娠高血壓一般在孕20周后迅速發(fā)展加重，常伴踝部水腫、蛋白尿及尿酸升高，而嗜鉻細(xì)胞瘤在任何階段均可加重，不伴上述表現(xiàn)。③妊娠高血壓時出現(xiàn)不明原因的體位性低血壓。④cafe au lait spots（咖啡牛奶色斑），皮膚色斑及皮膚纖維瘤。

4 妊娠期嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷

4.1定性診斷

病史及體征傾向于嗜鉻細(xì)胞瘤者，應(yīng)立即開始血或尿兒茶酚胺或其代謝產(chǎn)物的化學(xué)檢查給予明確診斷或排除。除了發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤危象等緊急情況下，化學(xué)檢查前應(yīng)停止應(yīng)用任何降壓藥、有熒光反應(yīng)的物質(zhì)及三環(huán)類抗抑郁藥以排除藥物干擾，同時避免精神緊張、過度剌激等影響而出現(xiàn)假陽性結(jié)果。

第一，明確有兒茶酚胺或其代謝產(chǎn)物增高。分別檢測血或尿兒茶酚胺或尿24 h兒茶酚胺代謝產(chǎn)物甲氧基腎上腺素水平，血或尿中兒茶酚胺及甲氧基腎上腺素具有非常高的敏感性和陰性預(yù)測值，結(jié)果可以確診或排除腫瘤[9]。由于腫瘤可以持續(xù)合成兒茶酚胺，并可持續(xù)、間斷或不規(guī)律的分泌進(jìn)入血液，因此母親血及尿中兒茶酚胺或尿中甲氧基腎上腺素水平升高。目前研究顯示血漿游離腎上腺素水平升高對診斷腫瘤的敏感性位于95%～100%，可用于腫瘤患者篩選。因此，陰性結(jié)果可以排除腫瘤診斷[9]。尿中兒茶酚胺主要代謝產(chǎn)物甲氧基腎上腺素的測定敏感性與血相似，可以代替血腎上腺素的檢測；因可以完整收集24 h尿量、可重復(fù)、敏感性高而被臨床廣泛應(yīng)用[9]。

由于采樣不合格、藥物及交感神經(jīng)興奮性增高等影響，血漿游離腎上腺素及尿兒茶酚胺代謝產(chǎn)物檢測特異性不高，假陽性結(jié)果達(dá)10%～15%[9，10]。因此采集標(biāo)本時最好平臥休息20 min，消除交感神經(jīng)興奮性增高等其他因素影響，但是大多數(shù)情況難以避免，最好進(jìn)行多次完整檢測以識別假陽性結(jié)果。

第二，血漿嗜鉻粒蛋白A及尿香草扁桃酸比血或尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物甲氧基腎上腺素敏感性低，不作為常規(guī)檢測選擇。

第三，藥理試驗。胰高血糖素刺激試驗診斷的準(zhǔn)確性差具有嚴(yán)重風(fēng)險；可樂定抑制試驗可使血漿中腎上腺素水平輕度升高，但因為有嚴(yán)重副作用，因此妊娠婦女均應(yīng)禁止進(jìn)行藥理試驗[11]。

目前對于妊娠患者嗜鉻細(xì)胞瘤生化檢測結(jié)果的診斷標(biāo)準(zhǔn)還沒有回顧性或前瞻性的研究。須對妊娠患者血或尿中不同時期不同腎上腺素基準(zhǔn)值水平進(jìn)行校對。

4.2 定位診斷

妊娠期間對腫瘤進(jìn)行影像學(xué)定位診斷必須在確定的生化診斷基礎(chǔ)上進(jìn)行。腹部超聲由于迅速、便宜、易接受被臨床廣泛采用，由于對小腫瘤靈敏度差，超聲檢查正常亦不能排除嗜鉻細(xì)胞瘤診斷。對于非妊娠者腹部CT常作為首選。妊娠者由于CT具有輻射暴露，首選磁共振（MRI）檢查。MRI與CT的敏感性相似（90%～100%），但特異性明顯低于CT[12]。131I-間碘芐胍能被嗜鉻細(xì)胞瘤體特異性攝取，不被正常嗜鉻組織攝取，有助于腫瘤顯影，臨床上常采用131I-間碘芐胍掃描MRI成像進(jìn)行檢查，由于131I分子量小能通過胎盤，妊娠者禁止進(jìn)行此檢查[12]。臨床檢查兒茶酚胺增高，未獲瘤體定位時，應(yīng)用靜脈插管沿上下腔靜脈不同部位測定血漿兒茶酚胺有助于腫瘤定位，就像術(shù)前腫瘤活檢等因具有潛在不良事件，均應(yīng)被禁止。

5 腫瘤切除術(shù)前準(zhǔn)備

長期控制嗜鉻細(xì)胞瘤高血壓是困難的，故首選手術(shù)腫瘤切除治療。近30年來，由于術(shù)前準(zhǔn)備充分及α受體阻滯劑的臨床應(yīng)用，嗜鉻細(xì)胞瘤外科手術(shù)死亡率已低于3%[13]。

手術(shù)前應(yīng)用α受體阻滯劑有兩方面好處：①盡可能穩(wěn)定血壓、心率及血容量；②減輕兒茶酚胺對心臟的毒性作用。因此，所有確診嗜鉻細(xì)胞瘤包括妊娠患者均應(yīng)給予α受體阻滯劑治療，阻止兒茶酚胺的釋放對身體的影響。提前應(yīng)用α受體阻滯劑者孕產(chǎn)婦及胎兒死亡率明顯降低。妊娠婦女降壓的目標(biāo)目前尚有爭議，因為血壓過低可能會影響胎盤血循環(huán)。目前建議血壓應(yīng)低于140/90 mmHg，最佳降到130/85 mmHg以下，保證術(shù)前血流動力學(xué)穩(wěn)定[13]。

為了獲得較好的穩(wěn)定的血流動力學(xué)，目前普遍認(rèn)為術(shù)前給藥時間最好10～14 d。常用的α受體阻滯劑分別為酚芐明或多沙唑嗪。酚芐明為非選擇性α腎上腺素受體阻滯劑，起始劑量為10 mg，2次/d，每2～3天增加20 mg，最終劑量達(dá)1 mg/（kg·d）；一般情況在這個劑量治療下陣發(fā)性高血壓消失，血壓恢復(fù)正常，其突出的副作用是體位性低血壓、心動過速及鼻塞；酚芐明主要缺點是作用時間長，腫瘤切除后易產(chǎn)生術(shù)后低血壓，酚芐明能通過胎盤，有1%的酚芐明會進(jìn)入母乳，出現(xiàn)新兒低血壓及呼吸抑制，因此產(chǎn)后最初幾天應(yīng)監(jiān)測新生兒生命征[14]。

作為酚芐明的替代品，多沙唑嗪為選擇性α1受體阻滯劑，無α2受體阻滯作用，因此無明顯心動過速發(fā)生。與酚芐明相比，持續(xù)時間較短，術(shù)后低血壓發(fā)生的機率低。常用劑量從2 mg/d開始逐漸加量到16 mg/d，最高可達(dá)32 mg/d。

為了預(yù)防及控制心率失常，β受體阻滯劑應(yīng)該在α受體阻滯劑應(yīng)用基礎(chǔ)上開始使用，避免高血壓危象發(fā)生。常用藥物有普萘洛爾40 mg，3次/d及阿替洛爾25～50 mg，1次/d。

還可以用于術(shù)前準(zhǔn)備的藥物有具有α及β受體阻滯作用的拉貝洛爾和鈣離子阻滯劑。口服拉貝洛爾的β受體阻滯作用是α受體阻滯作用的3倍。相對來說阻斷α受體的作用相對較弱，因此不單獨應(yīng)用于外科術(shù)前準(zhǔn)備。鈣離子阻滯劑因無α受體阻滯的體位性低血壓等副作用常用于α受體阻滯的輔助治療。

妊娠嗜鉻細(xì)胞瘤危象的治療：①靜脈使用酚芐明，但臨床上廣泛應(yīng)用酚妥拉明及硝普鈉替代，雖然硝普鈉注射速度<1 μg/kg/h被認(rèn)為是安全的，但仍可能導(dǎo)致胎兒氰化物中毒。硫酸鎂能抑制兒茶酚胺的釋放，引起血管擴張，并降低α-腎上腺素能受體的兒茶酚胺敏感性，妊娠期嚴(yán)重高血壓靜脈注射硫酸鎂獲益明顯，因此也是一個很好的選擇，然而目前沒有證據(jù)證明鎂劑比α-受體阻滯劑效果好。②快速靜脈注射短效鈣離子阻滯劑尼卡地平。伴快速心律失常，可靜脈注射短效β受體阻滯劑艾司洛爾。

必須注意的是，患者在術(shù)前準(zhǔn)備期2周內(nèi)應(yīng)增加鹽及液體的攝入，以減少術(shù)后低血壓的發(fā)生。

6 腫瘤切除的最佳時間及最佳分娩方式

研究顯示在妊娠患者腫瘤切除的最佳時間在懷孕24周前或分娩以后。妊娠早期易產(chǎn)生流產(chǎn)，中期是外科切除腫瘤的最佳時間窗[15]。

妊娠24周后診斷的嗜鉻細(xì)胞瘤，可以使用藥物治療直到胎兒成熟，行剖宮產(chǎn)時可以同時切除腫瘤，也可在分娩后再切除。在妊娠晚期，實行腹腔鏡腎上腺腫瘤切除術(shù)時應(yīng)特別注意周圍解剖關(guān)系，以免誤傷重要臟器。

外科手術(shù)首選腹腔鏡腫瘤切除術(shù)，非常安全并發(fā)癥低（<8%），風(fēng)險非常小，具有減少術(shù)中血流動力學(xué)不穩(wěn)定、縮短住院時間、術(shù)后疼痛輕等優(yōu)點[16]。雙側(cè)腎上腺增生宜行腎上腺部分切除術(shù)，以防止術(shù)后永久性糖皮質(zhì)激素缺乏。

盡管手術(shù)切除了腫瘤，消除過多兒茶酚胺的分泌，從長遠(yuǎn)來看，術(shù)后仍有近50%患者高血壓一直持續(xù)存在。隨訪腫瘤的復(fù)發(fā)率估計腎上腺為14%，腎上腺以外為30%[17]。外科手術(shù)后高兒茶酚胺血可持續(xù)數(shù)天，至少術(shù)后10 d以上復(fù)查血、尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物是否恢復(fù)正常，之后所有患者每年均應(yīng)隨訪一次，持續(xù)至少10年，腎上腺以外或家族性嗜鉻細(xì)胞瘤患者應(yīng)終身隨訪。約1/3的嗜鉻細(xì)胞瘤患者具有遺傳傾向，因此對于具有遺傳性嗜鉻細(xì)胞瘤家族史的育齡婦女應(yīng)進(jìn)行遺傳學(xué)篩查。

目前沒有確切的資料推薦最佳的分娩方式，早期研究顯示經(jīng)陰道分娩比剖宮產(chǎn)孕產(chǎn)婦死亡率高，即使在外科手術(shù)前藥物治療病情控制非常好的患者，用力經(jīng)陰道分娩風(fēng)險也很大，因此分娩方式首選剖宮產(chǎn)術(shù)，在妊娠24周前經(jīng)外科切除腫瘤的患者，也可經(jīng)陰道分娩[5]。

總之，在過去的十幾年中，由于診斷技術(shù)、外科技術(shù)及麻醉學(xué)的發(fā)展進(jìn)步，嗜鉻細(xì)胞瘤合并妊娠者的預(yù)后有明顯改善。然而，最關(guān)鍵最重要的仍是對妊娠高血壓懷疑嗜鉻細(xì)胞瘤患者的早期識別，早期治療。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Lansdown A，Rees DA. Endocrine oncology in pregnancy[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2011，25（6）：911-926.

[2] Biggar MA，Lennard TW. Systematic review of phaeochromocytoma in pregnancy[J]. Br J Surg，2012，23（3）：8974-8976.

[3] Mohamed Ismail NA，Abd Rahman R，Abd Wahab N，et al. Pheochromocytoma and pregnancy：a difficult and dangerous ordeal[J]. Malays J Med Sci，2012，19（1）：65-68.

[4] Dahia PL，Hayashida CY，Strunz C，et al. Low cord blood levels of catecholamine from a newborn of a phaeochromocytoma patient[J]. European Journal of Endocrinology，1994，130（10）：217-219.

[5] Brouwers FM，Eisenhofer G，Lenders JW，et al. Emergencies caused by phaeochromocytoma，neuroblastoma，or ganglioneuroma[J]. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America，2006，35（5）：699-724.

[6] Desai AS，Chutkow WA，Edelman E，et al. Clinical problem-solving：A crisis in late pregnancy[J]. New England Journal of Medicine，2009， 361（15）：2271–2277.

[7] Oishi S，Sato T. Phaeochromocytoma in pregnancy：a review of the Japanese literature[J]. Endocrine Journal，1994，41（4）：119-225.

[8] Kulkarni SS，Savani K. Pheochromocytoma presenting as hypertension in pregnancy[J]. J Assoc Physicians India，2012，60（2）：135.

[9] Grossman A，Pacak K，Sawka A，et al. Biochemical diagnosis and localization of phaeochromocytoma：can we reach a consensus？ [J]. Annals of the New York Academy of Sciences，2006，1073（7）：332-347.

[10] 李秋玲，尹春艷. 嗜鉻細(xì)胞瘤合并妊娠的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2008，14（16）：2454-2456.

[11] Lenders JW，Pacak K，Huynh TT，et al. Low sensitivity of glucagon provocative testing for diagnosis of phaeochromocytoma[J]. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2010，95（6）：238-245.

[12] Freier DT，Thompson NW. Phaeochromocytoma and pregnancy：the epitome of high risk[J]. Surgery，1993，114（8）：1148-1152.

[13] Zuluaga-Gómez A，Arrabal-Polo MA，Arrabal-Martín M，etal. Management of pheochromocytoma during pregnancy： laparoscopic adrenalectomy[J]. Am Surg，2012，78（3）：156-158.

[14] Aplin SC，Yee KF，Cole MJ. Neonatal effects of long-term maternal phenoxybenzamine therapy[J]. Anesthesiology，2004，100（2）：1608-1610.

[15] Mannelli M，Bemporad D. Diagnosis and management of phaeochromocytoma during pregnancy[J]. Journal of Endocrinological Investigation，2002，25（1）：567-571.

[16] Fernandez-Cruz L，Taura P，Saenz A，et al. Laparoscopic approach to phaeochromocytoma：hemodynamic changes and catecholamine secretion[J]. World Journal of Surgery，1996，20（4）：762-768.

[17] Amar L，Servais A，Gimenez-Roqueplo AP，et al. Year of diagnosis，features at presentation，and risk of recurrence in patients with phaeochromocytoma or secreting paraganglioma[J]. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2005，90（3）：2110-2116.

（收稿日期：2012-12-04）