人乳頭瘤病毒與子宮頸癌的關(guān)系研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】 子宮頸癌；人乳頭瘤病毒；綜述

文章編號(hào)：1003-1383（2013）01-0110-03 中圖分類號(hào)：R737.33 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

人乳頭瘤病毒是一種屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬，是球形DNA病毒，能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖，表現(xiàn)為尋常疣、生殖器疣（尖銳濕疣）等癥狀[1]。人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）自20世紀(jì)70年代末到80年代初發(fā)現(xiàn)與宮頸癌進(jìn)展有關(guān)后，一直受到人們的關(guān)注[2]。現(xiàn)就HPV的結(jié)構(gòu)、致癌機(jī)制、感染及與子宮頸癌的發(fā)生發(fā)展的關(guān)系做一綜述。

1.HPV的結(jié)構(gòu)及其致癌機(jī)制

乳頭瘤病毒科屬小DNA病毒，它的基因組為一雙鏈閉環(huán)的DNA，近8 000個(gè)堿基對(duì)。PV的全基因組雖然比較小，在分子生物學(xué)上卻非常復(fù)雜[3]。乳頭瘤病毒的基因組主要編碼三組基因：①三個(gè)癌基因，包括E5、E6和E7，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程；②兩個(gè)調(diào)節(jié)基因，包括E1和E2，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和病毒基因組的復(fù)制；③兩個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白，包括L1和L2，組成病毒顆粒[4]。該科病毒高度變異，存在于大多數(shù)的哺乳動(dòng)物及鳥類中。目前已知HPV有120多種亞型，其中6、11、42、43、44亞型屬低危型，一般不誘發(fā)癌變；16、18、31、33、35、39、45、51、52、56或58亞型等屬高危型，可導(dǎo)致大部分宮頸癌、肛門癌及部分外生殖上皮性癌[5]。HPV的致癌作用與HPV DNA整合有關(guān)。高危型HPV16、18型感染宿主后以游離狀態(tài)引起細(xì)胞感染，首先潛伏于基底細(xì)胞層，其DNA作為獨(dú)立的外源染色體游離于細(xì)胞核內(nèi)，病毒核酸整合到宿主細(xì)胞內(nèi)，使宿主細(xì)胞發(fā)生突變發(fā)展為癌。研究表明，整合后的HPV DNA的早期開放閱讀框架E6、E7和E2是發(fā)生致癌作用的主要基因。E2蛋白是一種特異性DNA結(jié)合蛋白，可調(diào)節(jié)病毒mRNA轉(zhuǎn)錄及DNA復(fù)制。E6、E7轉(zhuǎn)化作用亦受E2的調(diào)控，HPV DNA的整合往往引起病毒E2片段的缺失，導(dǎo)致E6和（或）E7基因表達(dá)失控，高危型HPV亞型產(chǎn)生E6和E7癌蛋白，與宿主細(xì)胞的抑癌基因P53和Rb相結(jié)合，從而使有絲分裂中的DNA糾錯(cuò)功能喪失，細(xì)胞凋亡障礙，最終導(dǎo)致病毒復(fù)制能力增強(qiáng)，被感染細(xì)胞持續(xù)惡性增殖[6]。

2.HPV的感染

在生殖道內(nèi)，HPV容易侵犯鱗狀上皮的基底層細(xì)胞以及位于宮頸鱗柱交界處（即轉(zhuǎn)化區(qū)）的增生性細(xì)胞。感染所造成的無(wú)癥狀感染、外生殖器疣、早期的宮頸病變、宮頸癌癥等，取決于HPV的分型以及宿主病毒相互作用。性生活活躍、吸煙、妊娠、人體的免疫狀態(tài)差的成人發(fā)生HPV感染率高[7]。有70%～80%的女性在其一生中會(huì)有至少一次的HPV感染。最高流行發(fā)生在年輕女性，該人群中可以達(dá)到20%～50%，30歲后HPV感染率下降，且隨著年齡的增長(zhǎng)，其感染率呈逐漸下降的趨勢(shì)[8]。最近的研究顯示：在超過65歲的女性中發(fā)生非常小幅度的HPV感染率上升。HPV感染中絕大多數(shù)的最終結(jié)局是自愈，這主要是由于HPV感染后，宿主方會(huì)迅速建立起機(jī)體免疫，一般在2年內(nèi)，病毒會(huì)被免疫系統(tǒng)清除，僅有少數(shù)的HPV感染會(huì)持續(xù)感染，導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生。

3.HPV與子宮頸癌的關(guān)系

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率居?jì)D科生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的第1位，且呈明顯上升和年輕化趨勢(shì)。中國(guó)有18萬(wàn)新發(fā)病例[9]。目前已有大量文獻(xiàn)報(bào)道及研究證實(shí)，高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染是子宮頸癌致癌的“罪魁禍?zhǔn)住?。HPV與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，HPV的獲得是通過直接的皮膚間接觸。病毒通過皮膚或黏膜的創(chuàng)口進(jìn)入表層，然后感染基底層或副基底層細(xì)胞并以附加體的形式在宿主細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制，隨著宿主細(xì)胞向上成熟，這些細(xì)胞負(fù)載HPV病毒顆粒并具有傳染性，病毒的裝配發(fā)生在表面的表皮細(xì)胞中，當(dāng)這些細(xì)胞脫落時(shí)，在皮膚表面發(fā)現(xiàn)病毒顆粒。高危型HPV的感染會(huì)導(dǎo)致病毒基因組與宿主基因的整合，對(duì)有序的細(xì)胞生長(zhǎng)的干擾，細(xì)胞的永生化和

腫瘤形成。其機(jī)制在于E6和E7蛋白對(duì)于正常細(xì)胞調(diào)節(jié)功能的干擾。高危型HPV的持續(xù)感染是伴隨宮頸異常的細(xì)胞變化的必需條件。胡燕等人[10]對(duì)98例宮頸鱗狀上皮性癌（鱗癌）患者研究發(fā)現(xiàn)，37%的宮頸鱗癌患者的腫瘤組織中能檢測(cè)到HPV16E6，其中還發(fā)現(xiàn)年輕組HPV16E6陽(yáng)性率為51%，非年輕組陽(yáng)性率為28%，證明了HPV與宮頸癌的發(fā)生、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，且在年輕女性宮頸癌患者中的發(fā)生率比較高。宮頸癌是女性生殖道發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，通常以35歲為界劃分，年輕與年長(zhǎng)宮頸癌患者比較，其宮頸癌具有惡性程度高、非鱗癌比例增高、容易早期轉(zhuǎn)移、預(yù)后差、年生存率低的特點(diǎn)[11，12]。因此，通過對(duì)婦女進(jìn)行HPV的常規(guī)篩查及持續(xù)監(jiān)測(cè)，特別是加強(qiáng)對(duì)年輕女性的檢查，可以早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療宮頸癌，從而提高女性患者的生活質(zhì)量。陳榮麗等[13]對(duì)宮頸病變手術(shù)切除的石蠟標(biāo)本110份研究中發(fā)現(xiàn)CINⅠ～Ⅱ、CIN Ⅲ和宮頸癌組織中均可見195bp的HPV DNA表達(dá)條帶，而正常宮頸上皮組織中未見HPV DNA表達(dá)條帶。正常上皮、CINⅠ～Ⅱ、CIN Ⅲ和宮頸癌組織中HPV DNA陽(yáng)性表達(dá)率分別為0.25%、70%和83%。由此可提示HPV感染易導(dǎo)致宮頸病變，與Ma等[14]的研究結(jié)果一致，表明在宮頸癌的形成和發(fā)展過程中正像其他腫瘤一樣，HPV基因可能是宮頸癌的一個(gè)致癌基因。由此可見，對(duì)于HPV的檢測(cè)是十分必要的，歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家在宮頸癌的管理與預(yù)防上已經(jīng)開始使用HPV檢測(cè)，由于它的靈敏性遠(yuǎn)高于細(xì)胞學(xué)，因而在分診、初級(jí)篩查以及治療后檢測(cè)上更具有意義[15]。近期我國(guó)在許多大型醫(yī)院也已經(jīng)開始進(jìn)行HPV的檢測(cè)，而且可檢測(cè)出的類型已達(dá)24種。然而，關(guān)于HPV檢測(cè)的長(zhǎng)期效果以及潛在的醫(yī)源性影響的研究依然是必要的。目前在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，HPV核酸檢測(cè)僅僅作為宮頸細(xì)胞學(xué)的輔助手段[16]。別外不管是分診、篩查或者治療后監(jiān)測(cè)，HPV核酸檢測(cè)都是唯一更為靈敏的檢測(cè)方案，但它的特異性比細(xì)胞學(xué)篩查效果差[17]。

綜上所述，HPV與子宮頸癌之間的關(guān)系有待進(jìn)一步深入研究，最近由于宮頸癌預(yù)防性疫苗的上市，迫切地需要開發(fā)一種新的分診、篩查以及治療后的策略。HPV核酸檢測(cè)是最為靈敏的檢測(cè)方案[18]。宮頸癌是持續(xù)HPV感染中的少見后果，然而，在發(fā)展中國(guó)家宮頸癌仍是最重要的死亡原因，HPV最常見的致癌性（高危性）HPV型在全世界范圍內(nèi)基本一致[19]。一旦疫苗免疫實(shí)施，宮頸癌被認(rèn)為是幾乎100%可以預(yù)防的腫瘤。近年來(lái)對(duì)HPV報(bào)告的文獻(xiàn)迅速增多，它與宮頸癌和發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系有越來(lái)越多的闡述。然而對(duì)于進(jìn)一步提高HPV檢測(cè)的特異性，HPV疫苗上市后的應(yīng)用，對(duì)HPV感染患者的徹底治療，HPV表達(dá)水平能否作為宮頸癌分級(jí)和預(yù)后的判斷指標(biāo)，這些都值得今后進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)[1]王魯平.人乳頭狀瘤病毒感染與子宮頸病變關(guān)系的研究進(jìn)展及應(yīng)對(duì)策略[J].診斷病理學(xué)雜志，2007，14（2）：8689.

[2]劉明君，張秀榮，劉 婕.947例女性患者HPV感染與細(xì)胞學(xué)檢查與分析[J].中外健康文摘，20011，8（7）：4950.

[3]廖秦平，劉朝暉，張 岱，等.中國(guó)宮頸感染性疾病診治策略[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2009：613.

[4]Munoz N，Bosch FX，deSanjose S，et al.Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer[J].N Engl J Med，2003，348（6）：518527.

[5]Munoz N，Bosch FX，Castellsague X，et al.Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen？ The internatinal perspective[J].Int J Cancer，2004，111（2）：278285.

[6]李 偉，馬 丁.子宮頸癌人乳頭狀瘤病毒疫苗的研究進(jìn)展[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2009，44（12）：950952.

[7]陳瑞娣.我國(guó)宮頸癌的流行病學(xué)特點(diǎn)及其主要危險(xiǎn)因素[J].中華流行病學(xué)雜志，1991：12（4）：250.

[8]李 昭，張士偉，劉 靜，等.女性生殖道人乳頭瘤病毒感染與宮頸癌前病變和宮頸癌的關(guān)系[J].中國(guó)腫瘤臨床，1999，26（2）：109112.

[9]孔德璇，瞿全新.宮頸癌中環(huán)氧合酶2與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C的表達(dá)及相關(guān)研究[J].國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2009，36（2）：151153.

[10]胡 燕，朱燕英，章圣輝，等.年輕婦女子宮頸癌組織人乳頭狀瘤病毒16E6基因變異與序列分析[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2009，44（9）：696698.

[11]劉蘭芳，孫海燕.831例35歲以下婦女宮頸癌的臨床病理特點(diǎn)和預(yù)后[J].中國(guó)癌癥雜志，2008，18（4）：298301.

[12]朱 華，帥茨霞.年輕婦女宮頸癌134例初步分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2004，9（4）：383385.

[13]陳榮麗，歐陽(yáng)玲，林雪雁，等.子宮頸病變組織中PIK3CA mRNA的表達(dá)及其與人乳頭狀瘤病毒感染的關(guān)系[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2009，44（1）：6264.

[14]Ma YY，Wei SJ，Lin YC，et al.PIK3CA as an oncogene in cervical cancer[J].Oncogene，2000，19（23）：27392744.

[15]GarciaEcheverria C， Sellers WR.Drug discovery approaches targeting the PI3K/Akt pathway in cancer[J].Oncogene，2008，27（41）：55115526.

[16]Moscicki AB.HPV Vaccines：today and in the Future[J].J Adolesc Health，2008，43（4 Suppl）：S2640.

[17]Kanda T，Kondo K.Development of an HPV vaccine for a broad spectrum of highrisk types[J].Hum Vaccin，2009，5（1）：4345.

[18]李玉潔，黃 鶴，劉繼紅，等.三階梯技術(shù)在436例宮頸病變中的應(yīng)用價(jià)值探討[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2012，28（1）：5356.

[19]阿仙姑·哈斯木，李巧稚， 馬俊旗，等.維吾爾族患者宮頸病變中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶和HLAI類分子表達(dá)與HPV16感染的關(guān)系研究[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2011，27（2）：102105.

（收稿日期：2012-10-25 修回日期：2013-01-30）