特發性膜性腎病的診治進展

【關鍵詞】 特發性膜性腎病；腎病綜合征；原發性腎小球疾病

文章編號：1003-1383（2013）01-0117-05 中圖分類號：R692.3 文獻標識碼：A

特發性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是成年人腎病綜合征常見的致病因素， 占成人腎病綜合征（neprotic syndrome，NS）的25%～40%，在我國約占原發性腎小球疾病的10%，是國內外NS主要的病理類型之一，約占膜性腎病（membranous nephropathy，MN）的66%。IMN主要的病理特征是腎小球臟層上皮細胞下免疫復合物沉積，后期出現腎小球基底膜彌漫增厚，上皮側免疫復合物沉積而形成釘突和（或）相互融合。IMN臨床上主要表現為：①腎病綜合征（大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥和高度水腫），約占IMN的80%，其中的20%可完全緩解，15%～20%可部分緩解，約50%則長期無緩解[1]；②約30%可見鏡下血尿，常無肉眼血尿；③約1/3的IMN患者可發生深部靜脈血栓，且免疫功能低下易致各種感染。診斷IMN之前須排除病毒（如乙肝病毒、丙肝病毒、HIV）、細菌、真菌等所致的感染、藥物（金制劑、青霉胺等）、自身免疫性疾病（系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風濕性關節炎等）和腫瘤等繼發性因素[2]，因積極治療原發病或去除致病因素后某些繼發性膜性腎病可緩解甚至消失。IMN發病緩慢，腎

功能臨床上可見自發緩解和漸進性惡化兩種不同表現，治療方面爭議較多，所見報道預后差別較大。現對近年來IMN的診治進展進行如下綜述。

IMN的發病機制 IMN發病機制至今尚未十分清楚，最早的研究是從對人類膜性腎病動物模型——Heymann大鼠腎炎模型的研究開始而得出循環免疫復合物沉積或原位免疫復合物形成所引起自身免疫反應為IMN的主要發病機制這一結論[3]。其中認為megalin受體相關蛋白（receptor associated protein，RAP）為一種穩定的寡聚復合物[4]，是其主要致病抗原，且認為補體C5b9所引起的炎癥等局部組織損傷為膜性腎病的主要發病機制。但是，至今仍未發現megalin在人腎小球內表達，在MN患者腎小球上皮下沉積的免疫復合物也檢測不出megalin，故用Heymann腎炎模型靶抗原模型中發現的megalin抗原成分及其免疫復合物和補體的局部損傷作用不能解釋人類IMN的發病機制。Debiec等于2002年報道了中性肽鏈內切酶（neutral endopeptidase，NEP）是人類腎小球足細胞產生的致病抗體的靶抗原，認為發生NEP基因突變的母親在妊娠時，母體產生了針對NEP的抗體，此抗體經胎盤進入胎兒機體并與患兒足細胞上的NEP結合而生成原位免疫復合物，這些免疫復合物誘發補體介導機體發生MN[5]。但后來發現這一理論不能解釋成人IMN的發病機制。2009年，人類IMN的足細胞M型磷脂酶A2受體（PLA2R）的發現，對IMN發病機制的研究、IMN的發現、鑒別診斷及治療均具有重要意義[6]。經查發現70%IMN病人的血清及免疫復合物中均可檢測出抗PLA2R抗體，且抗體滴度與病人尿蛋白量有相關性，而在其他原發性腎小球疾病和繼發性MN未檢測到此抗體[7]。近期有研究者在IMN病人腎活檢病理標本中發現存在醛糖還原酶（AR）和超氧化物歧化酶（SOD2），抗AR和SOD2定位于足突細胞電子致密物中[8]，AR和SOD2通常下只表達在腎皮質和髓質部分小管上皮細胞上，但在氧化應激狀態下可使腎小球表達SOD2，故認為AR和SOD2亦是人類IMN的致病抗原。因此，很多研究者認為IMN屬于自身免疫性疾病。值得重視的是，IMN 還被Th2 介導的體液免疫引起[8，9]，形成以IgG4為主的原位免疫復合物激活補體，導致膜攻擊復合物（C5b9） 刺激足細胞釋放炎癥介質，導致尿蛋白的產生和損傷腎小球基底膜（glomerular basement membrane GBM）。因為 Th2 介導的體液免疫反應，故常無明顯炎癥細胞參與。上述發病機制，與特發性MN發展相對緩慢有關。NEP、PLA2R、AR及SOD2等原位抗原和Th2介導的體液免疫的發現是新近IMN發病機制研究的主要進展，為臨床治療IMN提供了新方向。

IMN的診斷與鑒別診斷 IMN與MN的診斷屬于同一種病理學診斷范疇，在逐一排除繼發性MN后方可診斷IMN。臨床上不能滿足于腎活檢標本病理形態的粗略觀察所得的結論而診斷“膜性腎病”，更應該認真去采集病史、查體、實驗室檢查和細致的病理形態觀察，逐步排除繼發MN后才診斷IMN[10]。如繼發性MN在光鏡下除存在典型膜性腎病病理病變外，往往可見到更明顯的系膜細胞的增生、節段壞死、系膜區及內皮下嗜復紅物質沉積；而在電鏡下可見系膜區、內皮下電子致密物和病毒顆粒。IMN免疫熒光可見沿GBM顆粒樣分布的IgG4，可伴C3分布。如果免疫熒光見到以IgG1和IgG2為主，和/或見到白細胞數≥8個/每個腎小球，應警惕存在與惡性腫瘤相關的繼發性MN。若免疫熒光見到以IgG1為主，并伴C1q與C4沉積時，應注意排除與系統性紅斑狼瘡或乙肝病毒相關的繼發性MN[1]。

IMN的治療進展 由于很大一部分IMN存在自發緩解趨勢，故開始治療的時機及應用哪些藥物治療一直以來爭議不斷。很多研究得出IMN患者尿蛋白定量的多少及其持續時間明顯影響著疾病本身的進展及預后[11，12]。IMN進展還與如下危險因素密切相關：男性、高齡、首次就診時即存在腎功能損害（血Cr>132 μmol/L、Ccr<70 ml/min）、同時存在20%以上的腎小球節段性硬化或小管間質病變、尿IgG或α1微球蛋白排泄率增加者[13]。指南對IMN的治療建議如下述[14]：①據蛋白尿及腎功能的情況分型治療，據個體情況不同行糖皮質激素及免疫抑制治療；②防治腎病綜合征并發癥如感染、血栓、高脂血癥等；③盡可能降低治療副作用。

1.分型、對癥治療 ①腎病綜合征型（腎功能正常）：推薦低蛋白飲食，應用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和（或）血管緊張素受體拮抗劑（ARB）藥物；血壓控制在120/80 mmHg以下，若用前述兩種藥物血壓控制仍欠佳，可加用鈣拮抗劑、利尿劑等；應用他汀類藥物降低血脂（膽固醇<2.6 mmol/L、甘油三酯<2.26 mmol/L）；高凝傾向者（Hb>140 g/L伴高脂血癥）加用胰激肽釋放酶，潘生丁或抵克立得，重度高凝傾向者（Hb>160g/L伴高脂血癥）加用低分子肝素；合并血栓者，加用低分子肝素抗凝，早期（6～12 h內）可考慮尿激酶或tPA。②慢性腎功能不全型：在Scr<265.2 μmol/L時，可繼續用ACEI和（或）ARB治療，但需密切監測腎功能、血鉀；但Scr>265.2 μmol/L時，應停止使用此二類藥物，可使用中藥（如冬蟲夏草制劑）；其他治療同腎病綜合征型。ACEI和ARB能起到降血壓和減少蛋白尿，進而保護腎臟的作用，但其對IMN的長期療效仍需進一步觀察[2，14]。

2.特異性治療 因IMN的不同患者病情進展及預后可存在很大不同，故推薦可對存在以下高危因素的患者給予糖皮質激素和免疫抑制劑方面的治療，如經積極降血壓及應用ACEI和（或）ARB半年以上尿蛋白定量仍持續>4 g/d、嚴重且頑固的腎病綜合征、經診治1年內Scr明顯增高者等。但對于雙側腎臟明顯縮小、腎功能損害進展至CKD 4期的患者不宜再予免疫抑制劑治療[15]。

（1）糖皮質激素聯合烷化劑：Schieppati等[16]經系統評價后，認為與安慰劑相比單一應用糖皮質激素并不能使患者尿蛋白部分或完全減少，也未見增加患者腎臟的長期存活率，因此，主張不宜單獨行激素治療IMN。Jha等[17]經行對比研究發現口服環磷酰胺（CTX）和糖皮質激素治療IMN，其治療緩解率和腎成活率均顯著高于對照組。在使用糖皮質激素及CTX治療前，一定要考慮好有無禁忌證，存在未及時控制的各種感染、腫瘤、白細胞減少、Scr>300 μmol/L和不能行定期治療監測者，都不能使用[15]。應用這些藥物治療前，告知患者會發生骨髓抑制和（或）感染等不良反應，停藥后5年內仍會復發，但若加大劑量治療，其不良反應會更明顯[18]。

（2）鈣調磷酸酶抑制劑：鈣調磷酸酶抑制劑通過抑制去磷酸化作用的過程，從而抑制生成IL2及T細胞的活化，顯著性抑制Th2細胞生成IL10，引起B淋巴細胞產生自身抗體減少，同時穩定足細胞的基本骨架結構。環孢素A（CsA）與他克莫司（TAC）是常見的兩個鈣調磷酸酶抑制劑。研究發現CsA較烷化劑能獲得更高的緩解率，但其復發率較高[19]，延長療程能提高蛋白尿緩解率，但其最佳劑量及療程難以掌控，并需注意其腎毒性[18]。然而，亦有研究發現單用CsA時未能獲得明顯療效[16]。Praga等[20]單用TAC對照接受相同劑量的ACEI或ARB治療膜性腎病后，發現若經2個月的治療，TAC組的總緩解率顯著高于對照組；TAC治療老年MN緩解率更高且獲得緩解的時間更短；能更顯著的減少尿蛋白；TAC治療組耐受性良好且顯著降低腎功能惡化風險。國內多中心隨機對照研究[21]對比TAC聯合糖皮質激素與CTX聯合糖皮質激素治療IMN（73例腎活檢證實為IMN），結果發現治療6個月后TAC總緩解率為85%，顯著高于CTX組，TAC組尿蛋白可獲得更快改善，提示TAC聯合糖皮質激素的短期療效優于CTX聯合糖皮質激素治療，但其長期療效和安全性仍待進一步研究。

（3）霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）：MMF為一種新型免疫抑制劑，近年來亦見用于治療IMN。MMF通過在體內代謝成為活性成分霉酚酸（MPA），MPA能抑制嘌呤的起始合成階段，進而選擇性地抑制了T、B細胞的增殖與活性。Chan等[22]將20例IMN患者隨機分別用MMF治療（11例）和CTX治療（9例），經半年的治療后，發現兩組療效相當。Branten等[23]研究發現使用MMF+糖皮質激素治療IMN共32例，經密切隨訪2年，其尿蛋白緩解率（66%）較CTX+糖皮質激素治療組（84%）低，復發率達57%。有關MMF治療IMN的療效報道并不一致，其確切療法及療效仍有待進一步的大樣本、長期前瞻性對照試驗研究加以探索。

（4）利妥昔單抗（美羅華，Ritumximab）：利妥昔單抗（RTX）作為一種針對B細胞表面抗原CD20的抗CD20抗體，主要通過誘導B細胞凋亡從而抑制產生自身抗體。自2002年開始即有使用RTX治療IMN報道，如Fervenza等[24]用RTX治療15例難治性IMN，半年后27%患者部分緩解，1年后，堅持完成治療的14例患者中有14%獲得完全緩解，43%部分緩解。到目前為止，雖報道有研究證明 RTX比烷化劑或鈣調磷酸酶抑制劑治療IMN的療效更好，但均因研究的樣本較小，仍需更大規模、更長期的臨床研究來確定RTX治療IMN的具體治療方法及療效評估。

（5）促腎上腺皮質激素（ACTH）：一項小型隨機對照試驗經不同方法治療IMN 2年期的隨訪觀察，發現ACTH治療組完全緩解率比糖皮質激素加細胞毒藥物治療組高[25]。Waldman 等[18]認為ACTH仍可有效作用于對糖皮質激素治療沒有效果的IMN。迄今為止，ACTH用于治療IMN的作用機理及遠期效果仍需大規模的、長期的研究以明確。

2011年 KDIGO 腎小球腎炎臨床實踐指南歸納IMN治療中的共識[26，27]如下述：①單用激素一般無效，必須用糖皮質激素+免疫抑制劑；②據蛋白尿及腎功能的情況分型治療，據個體情況不同用糖皮質激素+免疫抑制治療；③如無前述情形，則先行對癥治療；④若腎功能嚴重惡化，Scr>320 μmol/L或eGFR<30 ml/min或腎活檢顯示嚴重間質纖維化，B超雙腎萎縮則不予上述治療；⑤不推薦與不建議的IMN治療方案為：不單用激素初次治療IMN；不單用MMF用于IMN首次治療；不把RTX用于IMN首次治療；不把ACTH用于IMN首次治療。

綜上所述，IMN的發病機制研究已經獲得了很大進展，為進一步闡明其發病機制和制定有效的治療措施打下了良好基礎。IMN確診前必須認真逐一排除繼發性MN。雖然國外較多循證醫學證據為我們合理、正確制定IMN治療措施提供了較多參考，但并不能盲目照搬。伴隨IMN發病機制的更多、更科學的研究，針對IMN抗原而探索靶向性更強的治療措施是將來IMN治療的發展方向。應據中國人IMN具體情況制定個體化的治療及隨訪方案，以最小的醫療資源爭取最大的收益。

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（收稿日期：2012-08-21 修回日期：2012-12-05）