碳青霉烯類抗生素的發展及安全性分析

【關鍵詞】 碳青霉烯類；抗生素；安全性

碳青霉烯類抗生素（carbapenems）是一類具有特定分子結構的β-內酰胺類抗生素，因其碳青霉烯類抗生素對 β-內酰胺酶穩定以及相對毒性較低等特點，是治療嚴重細菌感染的首選抗菌藥物之一。另外，碳青霉烯類抗生素可選擇性的與細菌的靶體蛋白、青霉素結合蛋白結合。并極少與其他β-內酰胺類抗生素產生交叉耐藥性。因此，碳青霉烯類抗生素已經成為治療多重耐藥菌所致院內感染的首選治療藥物。自從默克公司的科學家卡特利在1976 年從鏈霉菌（Streptomyces cattleya）發酵液中分離得到碳青霉烯類抗生素硫霉素（thienamycin）之后，多種碳青霉烯類抗生素被開發上市，其中包括亞胺培南（imipenem）、美羅培南（meropenem）和比阿培南（biapenem）等。當今此類藥物已廣為應用與臨床并成為醫藥研究的熱門，本文對幾種臨床常用碳青霉烯類抗生素的發展、藥理特點、安全性等作一綜述。2 碳青霉烯類抗生素安全性

隨著碳青霉烯類抗生素、尤其是亞胺培南和西司他汀復合制劑的臨床應用以來，產ESBLs大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌、多重耐藥的鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌等的感染得到了有效的控制?？墒翘记嗝瓜╊惪股氐膽脮r間較短，耐藥性的觀察并不全面，但碳青霉烯類抗生素抗菌譜較廣，且抗菌作用較強，對多種其他藥物耐藥菌一直作用較強，且患者的耐受性良好，不良反應少且輕微等顯著優勢，在醫院重癥感染治療中起到重要作用。

不過碳青霉烯類的不足也很明顯，目前臨床常用的碳青霉烯類抗生素大部分為注射制劑，半衰期較短，導致其治療成本較高。除此之外，該類抗生素還面臨耐藥性的增強、中樞神經毒性、腎毒性和腸胃反應等問題。下面比較分析目前上市的主要的幾種碳青霉烯類抗生素的臨床應用安全性。

2.1 耐藥性 根據2009年中國細菌耐藥監測網CHINET對全國4912株監測發現，銅綠假單胞菌普遍耐藥，給臨床治療帶來很大困難。2009年銅綠假單胞菌對亞胺培南的耐藥率已高達30.5%，對美羅培南的耐藥率也已高達25.2%。臨床迫切的需要更有效、低耐藥的廣譜抗菌藥物。下面綜述碳青霉烯類抗生素耐藥菌產生耐藥的機制。

2.1.1 產碳青霉烯酶 碳青霉烯酶的概念是指至少能夠明顯水解亞胺培南的一類β-內酰胺酶，其主要包括Ambler分子類A，B，D三類酶。其中B類屬于金屬酶，是細菌產生耐藥的主要酶類，可以水解幾乎全部的β-內酰胺酶類抗生素。A類和D類為絲氨酸酶，A類酶多見于某些腸桿菌科細菌，如肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌等；D類酶(即OXA酶)僅見于不動桿菌。獲得性碳青霉烯酶的發生率雖然較低，但關于此類酶的報道日益增多，尤其是銅綠假單細胞、鮑曼不動桿菌所攜帶的該類酶最為多見。另外有些碳青霉烯酶基因可定位在能轉移播散的染色體、質粒和整合子基因結構上，并向臨床常見腸桿菌科細胞轉移。因此，碳青霉烯酶是碳青霉烯類抗生素臨床應用中的一大難題。

2.1.2 細胞壁主動外排系統亢進 某些細胞(如銅綠假單細胞、肺炎鏈球菌)中，有40.6%到90%帶有主要抗生素的外排泵，使得細菌內藥物濃度達不到殺菌所需濃度，從而不能發揮殺菌作用，比如銅綠假單細胞菌耐藥機制即與其主動外排系統存在密切關系。銅綠假單細胞中存在MexAB-OprM，MexCD-OprJ等主動外排系統，如果外排系統表達增多，則藥物排出增多，菌內藥物濃度降低，從而產生抗藥性。

2.1.3 特異性外膜孔蛋白OprD缺失 膜孔蛋白對β-內酰胺酶類抗生素的導入作用特異性各不相同，當相應膜孔蛋白缺失時，其導入的相應的藥物就不能進入菌體內，從而不能發揮殺菌作用，產生耐藥性。

2.1.4 靶位青霉素結合蛋白的改變 青霉素結合蛋白(PBPS) 即細菌合成細胞壁所需的酶，是決定細菌特點的蛋白?？股嘏cPBPs結合，使其失去酶的活性，細胞壁的合成造成障礙，導致細胞死亡。根據相對分子質量不同，將PBPs分為5種。有研究推測碳青霉烯類抗生素對MRSA所特有的PBP-2不能很好地結合，從而造成對MRSA缺少有效活性。也有學者認為細菌耐藥有可能與PBPs的變異存在一定聯系，但此類報道較少。

總之，碳青霉烯類抗生素目前是對β-內酰胺酶菌株殺菌效果最強的抗生素之一，隨著此類抗生素的應用越來越廣，其用量也逐步增高，如果不能有效限制，必將出現更多的耐藥菌株，國家已經出臺限制抗生素使用的監管政策，強調合理、慎用此類抗生素。

2.2 中樞神經毒性 中樞神經毒性是碳青霉烯類抗生素最嚴重的不良反應，其中以第1代碳青霉烯的中樞神經毒性最為多見，而第2代碳青霉烯通過改造結構使得其中樞神經毒性大大降低，尤其是比阿培南幾乎無神經毒性反應發現。

亞胺培南與GABA結構相似，競爭性與GABA受體結合，阻斷抑制性神經信號傳導，導致神經興奮，誘導痙攣的發生。而比阿培南的結構與GABA完全不同，不會競爭性與GABA受體結合，因此對中樞神經系統具有高度安全性。

2.3 腎毒性 前面已經介紹了早期的碳青霉烯類抗生素(如亞胺培南)對人類腎臟脫氫肽酶-1(DHP-1)的水解作用不穩定，因此需要和脫氫肽酶-1抑制劑(如：西司他丁)聯合應用。美羅培南的C1位有1個甲基，使得其對于腎脫氫肽酶的穩定性大大增加，并成為第1個不需配用酶抑制劑即可臨床單獨使用的碳青霉烯類抗生素。比阿培南在C1位上有一個1β-甲基，這一基團使其不易被人腎臟脫氫肽酶-I (DHP-I)水解，更加穩定。體外研究表明，較之亞胺培南、美羅培南和帕尼培南，而比阿培南基本不受影響，所以說比阿培南是真正可以單方使用的碳青霉烯類藥物。3 結 語

總而言之，碳青霉烯類抗生素是一類新型抗生素，其抗菌譜廣，臨床抗菌效果顯著。本研究闡述了此類抗生素發展以及其抗菌活性、特點和安全性。隨著碳青霉烯類抗生素在臨床的廣為應用，如何降低耐藥性，提高安全性，增強對耐藥菌株的抗菌活性越來越受到臨床醫務人員的重視。隨著醫藥科學的飛速發展，更為安全有效的抗生素呼之欲出，值得探索，創新。