淺論心血管疾病殘余風險

【關鍵詞】 心血管疾病；危險因素；殘余風險

心血管疾病是全球人類主要的死亡原因，人類死亡30%原因歸咎于心血管疾病。據估計至2015年底，每年將接近2000萬人死于心血管疾病，主要是心臟病和中風［1］。《中國心血管疾病報告2010》［2］顯示，估計全國心血管疾病2.3億人，其中高血壓2億人，腦卒中至少700萬人，心肌梗死200萬人，心力衰竭420萬人。過去20年來對心血管事件鏈有了深入的認識，上述心血管疾病發病和死亡風險源頭的罪魁禍首均是心血管疾病危險因素，如高膽固醇、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、缺乏體力活動等。干預心血管疾病危險因素可以避免或阻止心血管疾病的發病及其并發癥。但相當一部分患者心上述心血管疾病危險因素已控制而心血管疾病發病和事件風險依然存在，這是目前預防心臟病領域令人關切的問題，本文就心血管疾病殘余風險（residual risk of cardiovascular disease）淺論如下。1 心血管疾病殘余風險概念［3］

心血管疾病殘余風險（residual risk of cardiovascular disease），通常指經現行標準的心血管疾病預防保健措施后已使低密度脂蛋白-膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）達標，血壓和血糖控制，但心血管疾病發病和事件風險依然存在。即使多種危險因素在同時治療，但殘余風險也不能消除。可以肯定的是，傳統的或“主要的”危險因素能解釋較大部分心血管疾病風險和人口歸因危險度（指危險因素消除后未發病和未發生事件的病例數量或比例）。非脂類危險因素普遍共存，且現行臨床指南建議處理所有的風險因素應使其達到最好的結果。因此，殘余風險比較全面的一種定義是，血脂異常、高血壓、高血糖和炎癥因子均達到詢證醫學所證實的目標值后心血管風險仍持續存在。2 他汀類治療并未消除心血管疾病風險［4］

自從上世紀80年代他汀類藥物被引入心血管疾病領域以來，使用他汀類藥物來降低高膽固醇血癥導致的心血管疾病風險、減緩動脈粥樣硬化進程，療效斐然。他汀類藥物是目前心血管風險管理指南的基石。然而，盡管實現了LDL-C目標值，但他汀類藥物治療未能消除大多數診斷已明確的心血管疾病或2型糖尿病患者的心血管事件。最近的一項薈萃分析汀試驗表明，LDL-C每減少1mmol/L (39mg/dL)可降低主要冠脈事件的相對風險達23%，但留下了一明顯而未能解決的心血管疾病殘余風險。

成人未經治療的LDL-C平均水平≈130mg/dL(3.4mmol/L)。LDL-C處于“正常”水平≈100mg/dL(2.6mmol/L)的一半以上個體在50歲以前將會患動脈粥樣硬化。普伐他汀或阿托伐他汀治療評價和感染治療（PROVE-IT）研究顯示，積極降低血脂僅僅防止≈20%的心臟事件。遵照現行指南積極的他汀治療，可使相對風險度減少≈30%，亦即，LDL-C每降低1mg%可使主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）減少約0.5%，相當于LDL-C每降低1mmol/L可使MACE減少24%。這使得盡管積極的他汀治療這些患者中每年仍有≈9%MACE繼續發生。

PROVE-IT和JUPITER研究揭示，進一步減少LDL-C≈40mg/dL可安全的降低甚至更多的心血管事件發生率。一些著名的他汀研究表明，平均殘余風險為65%–75%，若積極降低LDL-C達100mg/dL，殘余風險依然存在。因此，若僅僅降低LDL-C至比較低的值，殘余風險依然明顯。

使用更加強效制劑如瑞舒伐他汀，升高高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C能力更強，可能更有利于減少殘余風險。例如，在早期使用普伐他汀的研究中殘余風險≈76%；在使用瑞舒伐他的JUPITER研究中殘余風險為56%，這一改善確實令人印象深刻。

Bayturan等人使用血管內超聲發現，在大約20%強化治療的患者中LDL-C平均下降到了58.4mg/dL(1.5mmol/L)，但斑塊數量卻還在增加。3 非高密度脂蛋白與心血管疾病殘余風險

殘余風險成分不是來自于LDL-C，而是來自于致動脈粥樣硬化的顆粒，尤其是非高密度脂蛋白的主要成分（non-high-density lipoproteins，non-HDL），其中包括中間密度脂蛋白，極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein，VLDL)、乳糜微粒和VLDL殘留體和Lp(a)。甘油三酯（triglyceride，TG）水平升高、HDL-C降低以及HDL-C有缺陷也有助于心血管疾病風險。PROVE IT-TIMI 22試驗研究揭示，藥物治療降低心血管風險與TG水平＜150 mg/dL（1.70mmol/L）有關。他汀類治療的患者若HDL-C值低則心血管事件發生率較高，此時低HDL-C值添加的風險比LDL-C降低帶來的益處要大。

歐洲前瞻性調查癌癥和營養（EPIC）-Norfolk研究表明，不依賴于LDL-C水平，就冠心病風險增加的預測能力，個體non-HDL≥30mg/dl比LDL-C升高要強，TG水平＞150mg/dL或TC/HDL-C比值＞5與冠心病風險增加有關。Carey等進行了一項醫院為基礎的病例對照研究，患者LDL-C水平不升高而處于最佳值，甚至＜70mg/dL，也發現了，高TG值和低HDL-C水平二者對冠心病風險的影響呈強烈的協同作用。具體來說，隨著TG每增加23mg/dL則心血管疾病風險上升≈20%，HDL-C每降低7.5mg/dL則心血管疾病風險增加≈40%。在LDL-C≤70mg/dL患者中，Núez-Cortés等估計，每增加HDL-C 1 mg/dL預計將減少隨后的MACE風險≈1.1%。

一項170名住院冠心病患者研究心血管疾病殘余風險提示如下：

①高TG和低HDL-C是冠心病殘余風險的強指標。②LDL-C≤130mg/dL，甚至≤70mg/Dl.的患者，若高TG和低HDL-C水平均有助于冠脈事件的風險。③TG和HDL-C似乎起協同作用，當HDL-C水平低時，TG的作用則增強；而當TG水平高時，HDL-C的效應則加重。④TG從最低水平變為最高水平和HDL-C從最高水平變為低水平時，冠心病風險則增加10倍。

因此，目前認為為減少心血管疾病殘余風險，應主要針對致動脈粥樣硬化的血脂異常，需同時干預LDL-C、TG和HDL-C，使其均達到理想的目標值。4 肥胖、代謝異常與心血管疾病殘余風險

雖然與肥胖有關的大部分的心血管疾病風險是通過高血壓、血脂異常和血糖異常而介導，但肥胖本身就是一獨立的危險因素。超重和肥胖導致心血管事件危險增加的發病機制復雜，盡管進行了大量研究也尚未闡明，但遠遠超出代謝、荷爾蒙和細胞因子失調的范疇，尚包括內皮功能障礙、局部心包脂肪堆積、肝臟受累和腎上腺素功能紊亂等機制。

即使所有領域的傳統危險因素均達到詢證醫學所證實的目標值，殘余風險依然存在。就糖尿病來說，其風險比歸咎于作為獨立危險因素的血糖水平要大得多。通過強化降低血壓、血糖以及聯合抗血脂治療治療均無法進一步消除心血管疾病風險，其可能的解釋是糖尿病風險是通過一個復雜的生化網絡而產生的。簽于此，生活方式的改變和運動仍然是管理這些人群風險的根本基石。糖尿病與胰島素抵抗綜合征患者，因LDL-C為“正常”基線水平，因而有時不愿意開始或強化他汀類治療，但這些患者具有明顯高風險，其他汀治療獲益不依賴于最初的LDL-C水平，應繼續給予他汀治療。殘余風險的來源和管理導致動脈粥樣硬化的血脂異常尚待進一步探索。

參考文獻

［1］ McGill HC，Jr.，McMahan CA，Gidding SS.Preventing heart disease in the 21st century：implications of the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) study.Circulation，2008，117(9)：1216-1227.

［2］ 胡盛壽，孔靈芝，主編.中國心血管病報告.2010.北京：中國大百科全書出版社，2011.

［3］ Girard-Mauduit S.The lipid triad，or how to reduce residual cardiovascular risk? Ann Endocrinol (Paris)，71(2)：89-94.

［4］ Kones R.Primary prevention of coronary heart disease： integration of new data，evolving views，revised goals，and role of rosuvastatin in management.A comprehensive survey.Drug Des Devel Ther，5：325-380.