Reprimo基因多態(tài)性與肺癌的研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】 Reprimo；基因多態(tài)性；癌；綜述

肺癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，約占癌癥死亡者的1/3。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全球每年肺癌新發(fā)病人超過120萬，死亡110萬。在美國，2009年預(yù)計(jì)肺癌死亡人數(shù)和發(fā)病人數(shù)分別為16萬和22萬［1］；在我國，肺癌發(fā)病率及患病絕對(duì)人數(shù)均占全世界的第一位。肺癌早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷仍然是醫(yī)學(xué)界的一個(gè)重大難題。

病因?qū)W研究顯示，暴露于相同環(huán)境致癌因素(如吸煙)的人群中只有一部分人會(huì)發(fā)生肺癌，說明不同個(gè)體對(duì)煙草等中致癌物的易感性不同；分子流行病學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)，遺傳傾向在大多數(shù)肺癌中可能充當(dāng)一個(gè)重要角色，家族性研究表明發(fā)展成肺癌的危險(xiǎn)性有一個(gè)巨大的遺傳組分在終生不吸煙者、年輕個(gè)體中［2］；研究還表明人群中的許多基因都存在遺傳多態(tài)性，這種多態(tài)性為個(gè)體腫瘤易感性的重要決定因素［3］。1 抑癌基因Reprimo

抑癌基因Reprimo是細(xì)胞周期調(diào)控蛋白，基因定位于人類染色體2q23，人類和小鼠Reprimo蛋白同源性高達(dá)97%，均由109個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量在12kDa，為一種定位在細(xì)胞漿中的糖基化蛋白［4］。Reprimo基因可由X線照射后的細(xì)胞中分離出，是p53基因的下游靶基因，其功能與抑制細(xì)胞周期密切相關(guān)，異位表達(dá)的p53可誘導(dǎo)Reprimo mRNA表達(dá)，過表達(dá)Reprimo引起細(xì)胞周期停滯于G2期，使細(xì)胞不能增殖，其機(jī)制可能是通過抑制Cdc2活性以及Cdc2/cyclinB1復(fù)合物核轉(zhuǎn)位的途徑來發(fā)揮對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)［4］。2 抑癌基因Reprimo異常與癌癥

抑癌基因Reprimo異常與機(jī)體癌癥發(fā)生具有相關(guān)性。Bernal C.等［5］在胃癌血漿發(fā)現(xiàn)Reprimo甲基化的樣品很多，與無癥狀對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，認(rèn)為異常甲基化的Reprimo可作為胃癌早期發(fā)現(xiàn)的潛在生物標(biāo)志物。Sato N［6］等發(fā)現(xiàn)Reprimo異常甲基化檢測(cè)在胰腺癌移植瘤和原發(fā)性胰腺癌占60%（75/125），reprimo甲基化檢測(cè)在胰腺上皮內(nèi)瘤變（PANIN）占30%（19/63）。reprimo甲基化與p53基因突變狀態(tài)無關(guān)，與遺傳不穩(wěn)定性增加程度（P=0.04）相關(guān)。此外，在主要的胰腺癌Reprimo甲基化患者比那些Reprimo非甲基化的患者在預(yù)后惡化有顯著性不同（P=0.007）。相比之下，在胰腺癌中的其它甲基化目標(biāo)（SPARC和CXCR4）預(yù)后卻沒有相關(guān)性。這些結(jié)果表明，Reprimo異常甲基化在胰臟癌是一種常見的現(xiàn)象，并與遺傳不穩(wěn)定和手術(shù)切除后的不良后果具有相關(guān)性。Hamilton JP，［7］等發(fā)現(xiàn)Reprimo甲基化在NE為0（0/19），在ESCC為13%（6/45），在BE為36%（9/25），在HGD為64%（7/11），在EAC.為63%（47/75），Barrett食管（BE；P=0.001），高度異型增生（HGD，P=0.001），與食管腺癌（EAC；P=0.00003）中Reprimo甲基化頻率均明顯高于正常食管（NE），在BE和EAC，HGD和EAC，或者NE和食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。表明Reprimo甲基化可作為食管腫瘤的早期檢測(cè)潛在的生物標(biāo)志物。

Takahashi T，［8］等檢測(cè)645名腫瘤患者（代表16個(gè)腫瘤類型的腫瘤）Reprimo異常甲基化。Reprimo啟動(dòng)子甲基化在胃癌為79%，在膽囊癌癥為62%，在淋巴瘤為57%，在大腸癌為56%，在食管腺癌為40%，在乳腺癌為37%，在白血病為31%。卵巢癌，膀胱癌，宮頸癌，腦瘤，惡性間皮瘤和兒科腫瘤中的甲基化頻率都很低（0-20%）。在良性組織很少檢測(cè)到reprimo甲基化（0-11%），胃黏膜上皮細(xì)胞除外。大腸息肉也經(jīng)常檢測(cè)到甲基化（27%），而慢性膽囊炎標(biāo)本卻很少（4%）。而且我們未能確定Reprimo在大腸癌和胃癌細(xì)胞系和50個(gè)主要大腸癌的基因突變。所以Reprimo異常甲基化與表達(dá)的缺失是一種常見的現(xiàn)象，并可能是導(dǎo)致某些類型的人類惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制。

Suzuki M，等［9］檢測(cè)Reprimo異常甲基化在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的細(xì)胞株為32%（6/19），在小細(xì)胞肺癌（SCLC）的細(xì)胞株為6%（1/16），在原發(fā)腫瘤為31%（51/167）。甲基化在正常淋巴細(xì)胞缺失，在相應(yīng)的非惡性肺組織很少缺失（7%；4/57）。在細(xì)胞株，Reprimo表達(dá)缺失和異常甲基化之間的整體一致性為94%（33/35）。Reprimo表達(dá)缺失的五個(gè)細(xì)胞株經(jīng)甲基化劑5-氮雜-2''-脫氧胞苷處理后reprimo表達(dá)恢復(fù)。在細(xì)胞株p53基因狀態(tài)和Reprimo甲基化之間沒有顯著相關(guān)性。這些數(shù)據(jù)表明，Reprimo甲基化在肺癌頻繁發(fā)生并獨(dú)立于p53，Reprimo甲基化可能在肺癌的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮一定的作用。

國內(nèi)也有王海等［10］胃癌與Reprimo，羅峻等［11］胃腺癌與Reprimo，姜蕊等［12］肺癌與Reprimo之間具有相關(guān)性的報(bào)道。

由此可見，Reprimo異常甲基化與這些癌癥有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，與患者轉(zhuǎn)移、預(yù)后等有一定關(guān)系。3 Reprimo基因多態(tài)性表達(dá)

Ye等［13］利用美國國立生物技術(shù)信息中心(NCBI)的表達(dá)標(biāo)簽系列(EST)數(shù)據(jù)庫，采用BLAST(Basic Local Alignment Search Tool)程序檢索數(shù)據(jù)庫中抑癌基因Reprimo的EST序列，發(fā)現(xiàn)Reprimo基因3''非翻譯區(qū)的位于824位點(diǎn)和839位點(diǎn)均存在G/C多態(tài)性，隨后用Hardy-weinberg平衡（HWE）檢驗(yàn)在高加索人群中得到證實(shí)，該位點(diǎn)基因型和等位基因頻率分布均符合遺傳平衡狀態(tài)。Beasley等［14］選擇健康組、憩室病組和大腸癌組3組人群為研究對(duì)象，觀察Reprimo基因3''非翻譯區(qū)824位點(diǎn)G/C多態(tài)性與大腸癌的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健康組和大腸癌組該位點(diǎn)基因型和等位基因頻率分布均符合遺傳平衡狀態(tài)，但是憩室病組不符合該規(guī)律，且824位點(diǎn)G/C多態(tài)性與大腸癌不存在相關(guān)性。目前，關(guān)于Reprimo基因多態(tài)性的報(bào)道很少。鑒于報(bào)道有限且遺傳多態(tài)性存在較強(qiáng)地域和人種因素，我們顯然不能得出籠統(tǒng)認(rèn)為Reprimo基因多態(tài)性與其他組織來源的腫瘤無關(guān)，即使是大腸癌與Reprimo基因多態(tài)性有無關(guān)系仍需要擴(kuò)大樣本在不同地域、不同人種中進(jìn)一步證實(shí)。

由上可見，Reprimo基因多態(tài)性表達(dá)與肺癌的關(guān)系探討仍屬空白，研究其關(guān)系對(duì)于肺癌發(fā)生的分子機(jī)制以及評(píng)估肺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后具有重要意義。

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