硝酸甘油致遲發性頭痛病例分析

劉賀萍，李晉

廣州軍區廣州總醫院藥劑科，廣州 510010

1 病史摘要

患者，女性，69歲。因“反復胸悶、心悸2年，加重1周”入院。患者于2年前無明顯誘因出現胸悶，位于胸前區，范圍約一個手掌大小，呈陣發性壓榨性發作，活動后明顯，休息后有所減輕，每次發作時間從數分鐘至數十分鐘不等，伴心悸不適。1周前，患者再次發生胸悶、心悸，部位性質同前，但持續時間較前明顯延長，稍微活動后即感胸悶不適，頭暈，無大汗淋漓，無發熱、畏寒等不適，就診于我院門診，門診行冠脈CTA提示：三支血管病變，前降支95%的狹窄，擬“冠心病”收入我院心血管內科。患者發病以來，精神、睡眠、飲食、大小便均尚可。患者既往有高血壓病史10年，最高收縮壓達200mmHg，服用“貝那普利片10mg qd”降壓，血壓控制在150～160/60～70mmHg；糖尿病病史3年，口服“二甲雙胍腸溶片0.5g tid”控制血糖，血糖控制尚可。入院查體血壓190/98mmHg，心率66次/min，律齊。心電圖提示：大致正常的心電圖。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，雙下肢無浮腫。

診斷：(1)冠心病：①三支血管病變；②不穩型心絞痛；③心功能II級。(2)高血壓3級(極高危組)。(3)2型糖尿病。

藥物治療：(1)抗血小板聚集治療：阿司匹林腸溶片100mg，口服，1次/晚；氯吡格雷片75mg口服，1次/d。(2)降壓治療：貝那普利片10mg，口服，1次/d。(3)調脂和穩定斑塊治療：瑞舒伐他汀鈣片10mg，口服，1次/d。(4)減慢心率：琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75mg，口服，1次/d。(5)降糖治療：二甲雙胍腸溶片0.5g，口服，3次/d。(6)護胃：埃索美拉唑鎂腸溶片20mg，口服，1次/d。

臨時醫囑給予硝酸甘油注射液(配成50mg:50ml的溶液)以33μg/min的速度泵入緩解心絞痛、降壓治療。

2 臨床簡要診治過程和藥學服務重點

患者入院當天上午10:00點查體血壓190/98mmHg，心率66次/min，有輕微的胸悶。給予硝酸甘油注射液以33μg/min的速度泵入治療后，患者無不適。硝酸甘油泵入治療7h后，患者出現頭痛，眼周脹痛。停用硝酸甘油，測血壓158/84mmHg，停藥后半小時頭痛緩解。于當日18:00行冠脈造影+支架植入術，術中見前降支狹窄90%，植入藥物支架2枚。術后給予頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉預防感染。

入院后主要檢查：三酰甘油9.81mmol/L；總膽固醇5.60mmol/L低密度脂蛋白膽固醇2.31mmol/L；高密度脂蛋白膽固醇1.13mmol/L；肌酐55μmol/L；糖化血紅蛋白6.5%。血常規、電解質、肝腎功能正常。

患者于入院后第二日凌晨1點左右出現劇烈頭痛，伴嘔吐1次，強烈要求給予藥物鎮痛。值班醫師給予布桂嗪注射液對癥止痛后緩解，查血壓127/78mmHg，心率55次/min。第二日上午查房患者仍訴有頭痛不適，但較前已明顯減輕。第三日患者仍訴有輕微頭脹痛，直至第四日上午患者訴頭痛已消失，無其他不適，要求出院。出院前復查血肌酐64μmol/L，血常規、血鉀正常。

在該患者的治療過程中，藥師進行了四個方面的重點關注。第一是患者血脂水平較高，以三酰甘油增高為主，高三酰甘油血癥患者的治療策略主要取決于患者三酰甘油升高的程度和心血管整體危險水平。三酰甘油輕中度升高(2.26～5.64 mmol/L)時LDL-C達標仍為主要目標，三酰甘油嚴重升高時(≥5.65 mmol/L)應立即啟動降低三酰甘油的藥物治療，以預防急性胰腺炎[1]。建議在密切監測肝功能和肌病的情況下加用貝特類藥物治療，并教育患者低鹽低脂飲食。第二是在進行冠脈造影時，由于二甲雙胍會增加造影劑腎病發生風險，一般應在術前24～48h停用，待術后腎功能恢復后再啟用二甲雙胍降糖治療。但該患者入院當天即行冠脈造影，未停用二甲雙胍，藥師監測了患者腎功能，提醒醫師應及時復查肌酐，術后第二天復查血肌酐64μmol/L)，無明顯升高，可繼續二甲雙胍的降糖治療。第三是在預防感染方面，應在介入術前0.5～2h使用抗菌藥物，才能更好地達到防止細菌在體內定植；且對于皮膚切口感染主要為革蘭氏陽性菌，應選用頭孢一、二代抗革蘭氏陽性菌較強的藥物。頭孢哌酮為三代頭孢，其抗革蘭氏陰性菌的能力強，抗革蘭氏陽性菌的能力弱，不推薦作預防用藥。第四就是硝酸甘油引起的頭痛問題，臨床醫師對此也提出了疑問，下面就這個問題進行重點分析。

3 病例分析和討論

臨床醫師提出的問題：對于患者停用硝酸甘油注射液后，長時間(大于48h)仍有頭痛的不良反應，其機理是什么？

分析：硝酸甘油吸收入血后釋放氧化氮(NO)，NO與內皮舒張因子相似會激活鳥苷酸環化酶，使平滑肌和其他組織內的環鳥苷酸(cGMP)增多，導致肌球蛋白輕鏈去磷酸化，調節平滑肌收縮狀態，引起血管擴張。硝酸甘油擴張動靜脈血管床，以擴張靜脈為主，其作用強度呈劑量相關性。外周靜脈擴張，使血液潴留在外周，回心血量減少，左室舒張末壓(前負荷)降低。擴張動脈使外周阻力(后負荷)降低。動靜脈擴張使心肌耗氧量減少，緩解心絞痛。對心外膜冠狀動脈分支也有擴張作用。硝酸甘油在體內以極快的速度清除，血漿半衰期為3min左右。靜脈輸入后即刻起效，停藥后藥效大約30min左右消失[2,3]。頭痛是硝酸酯類最常見的不良反應，呈劑量和時間依賴性[2]。硝酸酯類藥物不良反應的發生率在不同的疾病不同，頭痛在急性心衰中的發生率為12%，在慢性心衰中為41%～73%，在不穩定性心絞痛為3%～19%，在急性心肌梗死中為2%～26%[4,5]。

硝酸甘油引起頭痛的機制與腦血管的擴張有關。硝酸甘油屬脂溶性藥物，易透過血腦屏障。除上述機制外，硝酸甘油擴張血管的間接機制是作用于支配小血管的感覺神經纖維，使其釋放降鈣素基因相關肽，后者擴散到血管平滑肌，激活可溶性鳥苷酸環化酶引起血管擴張[6]。血管的擴張可以解釋該患者在用藥過程中出現的頭痛，但對于遲發性的頭痛就難于解釋。硝酸甘油的半衰期極短，停藥后藥效很快消失，緣何停藥后48h仍有頭痛的發生？靜脈輸入硝酸甘油引起的頭痛發作可能不僅是由NO誘導的血管擴張所致，還有其他影響因素在發揮重要作用，尤其是在引起遲發型頭痛的機制上。

硝酸甘油引起頭痛的另一個機理可能與NO的神經毒性有關。NO直接作用于血管周圍感覺神經引起頭痛，腦動脈周圍神經里存在NO合成酶，這種酶主要存在于蝶腭骨神經節的神經，而投射至三叉神經的纖維極少含有NO合成酶，而不含有NO合成酶的腦神經元特別容易受到NO毒性作用的傷害。因此，NO是一個有神經毒性的分子，它可以直接激活感覺神經纖維[7]。NO還與痛閾調節有關，動物實驗表明，NO與持續痛覺過敏的維持和發展有關[8,9]。硝酸甘油引起的遲發性偏頭痛樣頭痛常伴有惡心、畏光、恐聲等癥狀，這些癥狀是中樞神經系統內結構激活的表現[10,11]。本例患者在劇烈頭痛的時候伴有惡心、嘔吐，符合遲發型偏頭痛的表現。

硝酸甘油引起頭痛停藥后一般會很快緩解，跟患者說明清楚情況即可，一般不需要特殊治療，但劇烈頭痛可引起患者恐懼、無法忍受，這就需要治療。緩解頭痛的方法除了給予止痛藥物外還有⑴吸氧，純氧可有效地治療偏頭痛，從動物實驗觀察到，缺氧可增加血管內NO的濃度，氧可以加速NO失活，因而可以縮短和減輕NO引起的頭痛[7]。吸氧加速NO失活，可能對硝酸甘油的抗心絞痛作用有所減弱，但吸氧本身對于心肌缺血缺氧也有改善作用。⑵冰敷，何曉明[12]對64例靜滴硝酸甘油的患者進行平均分組，A組作為對照組，B組病人持續頭部冰敷，并在冰敷過程中采用暖水袋保暖。結果發現B組病人頭痛明顯少于A組。頭部冰敷可使頭面部血管收縮，抵消硝酸甘油引起的頭面部血管擴張的作用，從而也可從某種程度上緩解頭痛癥狀。

4 小結

除了進行常規的藥學服務，其它深層次的藥學問題也需要我們進行相應的技術支持與監護，如該患者的血脂異常后的藥物治療；圍冠脈造影術期間二甲雙胍使用時的患者腎功能監測與保護；圍介入術期間抗菌藥物使用的分析、監測與干預。更為重要的是臨床藥師需要對一些疑難的藥物治療過程中的問題進行深入、有效、合理的相關分析。如該病人使用硝酸甘油過程中出現的頭痛，可能是因為硝酸甘油引起頭痛的即發效應是其對顱內外血管選擇性擴張作用的結果，引起的遲發效應則可能是NO對神經元功能作用的結果[11]。藥師可以通過對該病例的分析解釋，讓醫師、護士了解到硝酸甘油引起持續性頭痛的可能原因，并提供了有效的解決辦法，既為醫師、護士提供了幫助，也為自己積累了臨床經驗。

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