傾向性評(píng)分匹配法在不良反應(yīng)信號(hào)檢測(cè)中的應(yīng)用*

王 超 吳 騁 許金芳 錢 維 葉小飛 杜文民 賀 佳

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)監(jiān)測(cè)最主要的數(shù)據(jù)來(lái)源是自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)(spontaneous reporting system，SRS)，由各個(gè)地區(qū)的衛(wèi)生部門根據(jù)各自監(jiān)測(cè)到的不良反應(yīng)報(bào)告及時(shí)自發(fā)地上報(bào)得來(lái)，截止2010年該數(shù)據(jù)已達(dá)到692 904。要從如此海量而又復(fù)雜的數(shù)據(jù)中尋求信息并發(fā)現(xiàn)藥品與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，需要借助有效的數(shù)據(jù)挖掘和統(tǒng)計(jì)分析方法才能實(shí)現(xiàn)。自1998年以來(lái)，對(duì)于不良反應(yīng)信號(hào)的數(shù)據(jù)挖掘工作已成為WHO烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心(UMC)信號(hào)檢測(cè)過程中的一項(xiàng)常規(guī)工作〔1〕。如今，越來(lái)越多的國(guó)家已經(jīng)在用數(shù)據(jù)挖掘工具來(lái)提取信息。比較成熟的挖掘方法包括荷蘭藥物警戒中心的報(bào)告比數(shù)比法(reporting odds ratio，ROR);英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品管理局的綜合標(biāo)準(zhǔn)法(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency MHRA，或 MCA);WHO的貝葉斯可信神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(Bayesian confidence propagation neuralnetwork，BCPNN)和美國(guó)FDA的多項(xiàng)伽馬泊松收縮估計(jì)法(Multi-item gamma poisson shrinker，MGPS)等〔2－5〕。

應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘方法得出的不成比例報(bào)告僅僅是知識(shí)發(fā)現(xiàn)過程的第一步。對(duì)分析觀察性研究的數(shù)據(jù)，一個(gè)最大的阻礙就是可能存在可測(cè)量的或不可測(cè)量的混雜，進(jìn)而扭曲或遮蔽了真實(shí)的內(nèi)部關(guān)聯(lián)〔1〕。在ADR監(jiān)測(cè)工作中，目前大多情況仍是在基線不均衡的狀態(tài)下分析SRS數(shù)據(jù)。如老年人服用某種藥品發(fā)生的某不良反應(yīng)概率更高，但在SRS數(shù)據(jù)中某段時(shí)間內(nèi)上報(bào)的老年人很多，因此在沒有將年齡均衡的情況下得出的該藥和不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)是不可信的。如果能有效控制其中可能存在的混雜因素，將會(huì)使不同特征的數(shù)據(jù)具有可比性，從而更好地挖掘出數(shù)據(jù)間隱藏的信息。對(duì)于分層、匹配或多元回歸等傳統(tǒng)的去除混雜的方法，當(dāng)面對(duì)像SRS這樣混雜因素較多的數(shù)據(jù)時(shí)，若同時(shí)分析這些混雜因素會(huì)出現(xiàn)過度分層或過匹配的現(xiàn)象，logistic回歸在自變量較多的情況下也會(huì)出現(xiàn)共線性等問題〔6〕。傾向性評(píng)分法(propensity score，PS)作為一種均衡基線的新方法〔7〕經(jīng)Rosenbaum和Rubin于上世紀(jì)80年代提出后引起了廣泛關(guān)注，主要應(yīng)用于觀察性和臨床非隨機(jī)化數(shù)據(jù)的研究。本文將介紹應(yīng)用PS匹配法對(duì)SRS數(shù)據(jù)進(jìn)行混雜偏倚矯正并探討其適用性與效果。

原 理

1.PS的基本原理

Rosenbaum 和 Rubin 把傾向性評(píng)分定義為〔7－8〕:在可觀察的協(xié)變量(Xi)條件下，研究對(duì)象i(i=1，2，…，N)接受某種處理(或暴露)因素(Zi=1)而非對(duì)照因素(Zi=0)的條件概率，計(jì)算公式為:

可將公式進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為:

這里的e(x)就是傾向性評(píng)分。可以看出，PS概括了所有協(xié)變量的作用并整合為一個(gè)綜合的分值。因此如果處理和對(duì)照有近似的PS值，我們就可以認(rèn)為他們?cè)谶@個(gè)具體的PS水平上是均衡可比的。

2.PS的應(yīng)用

通過PS去除混雜主要包括以下幾個(gè)步驟〔9－10〕:第一，建立一個(gè)模型來(lái)估計(jì)傾向性評(píng)分值;第二，評(píng)價(jià)模型的適用性;第三，通過合適的方法應(yīng)用傾向性評(píng)分值估計(jì)處理(或暴露)因素的作用。通常應(yīng)用PS的方法主要為匹配，分層和回歸矯正。這三種方法計(jì)算PS的過程是相同的，待PS估算后就可應(yīng)用不同的方法來(lái)處理。傾向性評(píng)分分層法和回歸矯正法簡(jiǎn)單易行，其中分層法應(yīng)用較廣，它是將所得的PS值分成若干層，一般分五層就能降低90%以上的偏倚〔11－12〕，再在每一層里進(jìn)行處理效果的估計(jì)，之后加權(quán)這五層的估計(jì)值就能得到矯正混雜后的總結(jié)果。許多研究表明〔13－14〕，PS匹配法近年來(lái)受到更多的關(guān)注，是一種最能均衡各組之間分布與構(gòu)成的方法。并且由于SRS特點(diǎn)，對(duì)照組的人群數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于處理組，此時(shí)更適合采用匹配的方法分析PS〔7〕。因此本研究將采用傾向性評(píng)分匹配法來(lái)處理SRS的數(shù)據(jù)。

資料和方法

1.模擬試驗(yàn)

為了驗(yàn)證PS應(yīng)用在SRS中的可行性，本文首先在模擬數(shù)據(jù)集中進(jìn)行了探討。模擬數(shù)據(jù)集根據(jù)Brookhart〔15〕的模擬多變量數(shù)據(jù)方法以及SRS自身的特點(diǎn)產(chǎn)生:

首先，利用正態(tài)分布離差隨機(jī)數(shù)RANNOR，模擬SRS年齡的變量生成連續(xù)協(xié)變量X1，利用二項(xiàng)分布隨機(jī)數(shù)RANBIN模擬性別生成二分類協(xié)變量X2，并且X1，X2相互獨(dú)立。

其次，在X1，X2變量下，應(yīng)用logistic回歸產(chǎn)生暴露變量 Drug1、Drug2、Drug3、Drug4。暴露模型如下:

最后，以 X1、X2、Drug1、Drug2、Drug3、Drug4為自變量，應(yīng)用logistic回歸生成二分類結(jié)果變量ADR，模型如下:

基于模擬數(shù)據(jù)，通過 ROR、PRR、BCPNN〔2－5〕三種方法分別挖掘數(shù)據(jù)，并根據(jù)其各自的標(biāo)準(zhǔn)閾值進(jìn)行過濾篩選。選擇所有挖掘方法均能檢測(cè)出的可疑組合進(jìn)行下一步的PS矯正。將PS匹配法應(yīng)用于SRS主要分以下幾步:

第一，應(yīng)用logistic回歸納入候選協(xié)變量建立模型，得出每個(gè)個(gè)體的傾向性評(píng)分值。在選擇協(xié)變量時(shí)，我們應(yīng)該盡量選取既與某藥因素有關(guān)又與某不良反應(yīng)變量有關(guān)的協(xié)變量納入模型〔15〕，并且根據(jù)C統(tǒng)計(jì)值判斷模型的適用性。

第二，將包含有傾向評(píng)分的全部觀察對(duì)象按是否服用某藥劃分為兩個(gè)數(shù)據(jù)集，再依次從用藥組選出一個(gè)個(gè)體，并從對(duì)照組找出和該個(gè)體的PS值最為接近的全部個(gè)體(小于所規(guī)定的選擇標(biāo)準(zhǔn))，再隨機(jī)從這些選定的對(duì)象中抽取一個(gè)作為對(duì)照。就這樣直至符合選擇標(biāo)準(zhǔn)的觀察對(duì)象全部抽取。

第三，按照抽取好的樣本再次通過統(tǒng)計(jì)算法(如ROR、PRR)等分析某藥和某不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)〔16〕。具體步驟如圖1所示。匹配方法通過SAS9.1.3編程實(shí)現(xiàn)，本文參考 Parsons的貪婪法進(jìn)行1∶1匹配〔17〕。

圖1 應(yīng)用PS均衡SRS數(shù)據(jù)的具體步驟

2.實(shí)例應(yīng)用

實(shí)際數(shù)據(jù)來(lái)自于上海市2009年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心SRS的報(bào)告，共24 297例。數(shù)據(jù)集的初步清理包括，根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生部發(fā)布的常用處方藥品通用名錄規(guī)范和編碼藥品的通用名稱，并采用MedDRA14.0中文版的優(yōu)先級(jí)(PT)規(guī)范了ADR名稱。應(yīng)用PS均衡混雜協(xié)變量的方法與模擬試驗(yàn)類似，此處不再贅述。

3.統(tǒng)計(jì)軟件

應(yīng)用SAS9.1.3軟件實(shí)現(xiàn)SRS數(shù)據(jù)的模擬、PS匹配、logistic回歸模型的建立、χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)等。

結(jié) 果

1.模擬試驗(yàn)結(jié)果

模擬試驗(yàn)產(chǎn)生1000例數(shù)據(jù)，其中結(jié)果變量模型參數(shù):β0ADR= －12.458，β1ADR=1.125，β2ADR=2.979，β3ADR=6.362，β4ADR=6.467。Drug1 的 OR=193.268，Drug2的 OR=216.613;Drug3、Drug4的 OR值約為1，沒有進(jìn)入模型。具體結(jié)果如表1所示，可以看出Drug1-ADR、Drug2-ADR組合為真陽(yáng)性信號(hào)，PS匹配前后的信號(hào)值變化不大，而假陽(yáng)性的 Drug3-ADR、Drug4-ADR在PS前的信號(hào)值較強(qiáng)，但在考慮了基線均衡后便無(wú)信號(hào)產(chǎn)生。

表1 模擬的四個(gè)Drug-ADR組合在PS均衡協(xié)變量前后挖掘算法值的變化

2.實(shí)際應(yīng)用結(jié)果應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘算法對(duì)09年上海市的SRS數(shù)據(jù)分析，將初步得到的可疑組合按信號(hào)值大小排列，其中部分組合如表2所示。

表2 四種數(shù)據(jù)挖掘算法對(duì)上海市09年SRS初步挖掘結(jié)果舉例

在表2中列出的可疑組合除“喹硫平－閉經(jīng)”外，其他均有說(shuō)明書及文獻(xiàn)支持，為加強(qiáng)此組合的可信性，我們應(yīng)用SRS現(xiàn)存的基線協(xié)變量信息，通過傾向性評(píng)分法來(lái)對(duì)其進(jìn)一步分析。通過專業(yè)知識(shí)和變量選擇策略〔15〕，我們從喹硫平組和非喹硫平組(對(duì)照組)的原始數(shù)據(jù)中選擇了年齡、體重、性別、ADR發(fā)生時(shí)間和是否有合并用藥等協(xié)變量納入模型。對(duì)年齡以國(guó)際通用的標(biāo)準(zhǔn)(WONCA)〔18〕劃分成八個(gè)等級(jí):＜1 歲，1 ～4 歲，5～14歲，15～24歲，25～44歲，45～64歲，65～74歲，＞75歲。ADR發(fā)生時(shí)間按照季節(jié)性劃分為四段。此外，根據(jù) Rubin的理論，當(dāng) C-statistics在 0.65到0.85時(shí)為判定模型較好的標(biāo)準(zhǔn)〔19〕。該模型的C-statistics=0.750，因此擬合效果較好，待估算PS之后進(jìn)行匹配。表3為比較對(duì)PS值進(jìn)行匹配前后協(xié)變量在組間的分布情況。如表3所示，除性別外其他四個(gè)協(xié)變量在PS匹配前兩組中的分布都是不均衡的P＜0.05，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;當(dāng)進(jìn)行PS匹配后，協(xié)變量在兩組間的分布達(dá)到均衡，P＞0.1。再將匹配后的數(shù)據(jù)用三種挖掘算法分析喹硫平與閉經(jīng)的關(guān)系。表4則展示了三種信號(hào)挖掘算法在PS匹配之后，其可疑信號(hào)值均顯著降低，信號(hào)消失。

表3 PS匹配前后喹硫平組與其他藥品組間協(xié)變量分布的均衡性

表4 三種數(shù)據(jù)挖掘方法在PS匹配前后計(jì)算“喹硫平-閉經(jīng)”組合的信號(hào)值

討 論

數(shù)據(jù)挖掘方法提供的自動(dòng)信號(hào)產(chǎn)生過程對(duì)藥品安全性的監(jiān)測(cè)起到了關(guān)鍵的作用。但由于SRS數(shù)據(jù)量巨大和藥品上市后的一些限制，導(dǎo)致這些方法因不能有效的體現(xiàn)隱藏在數(shù)據(jù)中的所有信息而產(chǎn)生諸多假陽(yáng)性。傾向性評(píng)分法的優(yōu)點(diǎn)在于〔17〕:首先，它能將多個(gè)協(xié)變量綜合為一個(gè)值來(lái)分析，既能避免了過度分層和過分匹配等問題，同樣也避免了自變量間的共線性;其次能使估計(jì)PS前后的不均衡程度更明顯，因?yàn)楫?dāng)我們應(yīng)用傳統(tǒng)的回歸模型矯正混雜時(shí)，這種不均衡程度經(jīng)常被掩蓋。再者，PS簡(jiǎn)化了多重結(jié)果需要考慮的事項(xiàng)，因?yàn)閮A向性評(píng)分僅僅估計(jì)一次就可以分別的由每個(gè)結(jié)果所應(yīng)用。此外，用標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)軟件來(lái)實(shí)施會(huì)相對(duì)簡(jiǎn)單易懂。本研究在進(jìn)行混雜協(xié)變量矯正之前，三種數(shù)據(jù)挖掘方法均對(duì)“喹硫平-閉經(jīng)”組合提示為可疑信號(hào)，其協(xié)變量除了性別外，年齡、體重、是否合并用藥和不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間在兩組間分布都不均衡，待矯正之后便無(wú)信號(hào)產(chǎn)生。經(jīng)分析原始數(shù)據(jù)及詳細(xì)查閱咨詢后得知，由于喹硫平組中有較多合并用藥，其多數(shù)為奮乃靜等傳統(tǒng)的抗精神病類藥品，他們一定程度上會(huì)引起高催乳素血癥〔20〕，繼而可能出現(xiàn)閉經(jīng)。而喹硫平乃新一代抗精神病類藥品，許多實(shí)驗(yàn)證明其導(dǎo)致高催乳素血癥及閉經(jīng)的可能性很小。因此，不能忽略合并用藥因素來(lái)單獨(dú)分析喹硫平與閉經(jīng)反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。

然而一些不足也難以避免:一方面，如同傳統(tǒng)的矯正方法不能去除非觀察性的偏倚，此方法也不能去除由這種混雜導(dǎo)致的偏倚;另一方面，如果協(xié)變量選擇不恰當(dāng)會(huì)降低效能，例如只選擇與處理因素有關(guān)而與結(jié)果無(wú)關(guān)的協(xié)變量有時(shí)會(huì)降低估計(jì)的效能，甚至?xí)黾悠校绻麡颖玖孔銐虼螅词箙f(xié)變量的選擇不當(dāng)也不會(huì)受到較大影響〔17，19，21〕。

PS應(yīng)用于SRS中還存在一定的阻礙。由于SRS屬于觀察性研究的數(shù)據(jù)，不能保證每種藥品的用藥人數(shù)都足夠，樣本量太少會(huì)導(dǎo)致PS效能降低甚至無(wú)法分析;其次是自發(fā)上報(bào)的數(shù)據(jù)都會(huì)存在漏報(bào)問題，如果納入模型的協(xié)變量有缺失數(shù)據(jù)，勢(shì)必會(huì)影響模型擬合效果，此時(shí)必須將缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行填補(bǔ)后再納入分析。目前，SRS中的現(xiàn)有信息并沒有完全的應(yīng)用于藥品安全性研究中，在不改變挖掘算法截?cái)嘀档臈l件下要減少假陽(yáng)性信號(hào)的產(chǎn)生，就必須添加更多的混雜因素進(jìn)行分析〔6〕。若能將現(xiàn)有的信息全部運(yùn)用使基線均衡，再得出的信號(hào)值其可信性就會(huì)顯著提高，進(jìn)而為專家評(píng)價(jià)其信號(hào)關(guān)聯(lián)提供更多有力可靠的證據(jù)。相信隨著PS的不斷改進(jìn)和SRS數(shù)據(jù)質(zhì)量的逐步提高，傾向性評(píng)分法將會(huì)成為均衡SRS數(shù)據(jù)的有力工具。

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