難治性精神分裂癥和抑郁癥患者透明隔腔形態結構的磁共振成像比較研究☆

孫錦華 袁愛花 郭田友 郭蘭婷

透明隔腔（cavum septum pellucidum，CSP）是個體在發育過程中由于腦部透明隔小葉未能逐漸融合而形成［1-2］。不少證據支持精神分裂癥患者在出生前可能因神經發育受阻而出現腦發育不全，CSP的出現可能為其腦發育不全的結構特征之一［1］，不少研究認為其發生率高于 正常人群［1，3，4］，而另 有 研究并不支持該結論［5-6］。研究結果的不一致可能與樣本異質性、影像學技術和掃描參數差異等有關［1］。如一些研究多采用CT和層厚大于5毫米的低場磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術［7］，可能低估了CSP發生情況。近年來高場薄層MRI技術的臨床應用及影像學分析軟件的開發，為CSP這一微小結構的準確識別和精細測量提供可能。另外，選擇相對同質的樣本非常重要，難治性患者對藥物反應差的特點可能提示此類人群有著更獨特的神經生物學基礎。然而，既往對精神分裂癥和抑郁癥的MRI研究雖然獲取了一些重要發現［3，8-9］，但涉及難治性亞型并不多見。 我們曾報道難治性精神分裂癥 （treatment resistant schizophrenia，TRS）和難治性抑郁癥 （treatment resistant depres sion，TRD）腦中線結構胼胝體的形態學異常結果［10］，而胼胝體的異常發育與 CSP、邊緣系統等密切相關［2］。本研究期望運用高場MRI技術對TRS和TRD患者腦中線結構CSP進行研究，比較兩類難治性疾患的CSP發生率和結構特征，為研究其腦中線結構發育異常提供證據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 TRS組樣本來源于2007年1月至2008年8月澳大利亞Monash大學Alfred精神疾病研究中心樣本收集地加拿大多倫多大學精神衛生與成癮研究中心的住院患者。入組標準：①符合美國精神疾病診斷與統計手冊第四版（Diagnos?tic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth edition，DSM?Ⅳ）精神分裂癥的診斷標準；②至少使用兩種不同類型抗精神病藥物治療，達到治療量后經充分治療至少6周以上，患者癥狀沒有減輕［11］；③年齡16歲以上，智力正常（韋氏智力測評IQ﹥90）。排除標準：①現患或曾患DSM?Ⅳ軸Ⅰ障礙中除精神分裂癥以外的疾患；②重大軀體疾病和神經系統疾病者、頭部外傷史者和磁共振檢查的禁忌證者。共入組TRS患者42例，男25，女17，年齡 20～62歲，平均（39.62±10.82）歲；發病年齡為 8～41歲，平均（23.45±9.07）歲；病程 2～48年（10例不詳），平均（15.75±12.34）年。 陽性與陰性癥狀量表總分41～105，平均（65.02±17.66）。藥物使用情況：3例患者未服藥物，39例患者服用抗精神病藥物，其中11例患者接受氯氮平治療（日平均劑量445.4±213.8 mg），24例患者接受其他非典型抗精神病藥物治療（根據藥物折算方法［12］，日平均劑量等同于氯丙嗪（538.6±213.8 mg），4例患者接受典型抗精神病藥物治療 （日平均劑量等同于氯丙嗪337.5±280.9 mg）。MRI檢查前四周保持藥物劑量恒定。

TRD患者組樣本來源于2007年1月至2008年8月澳大利亞墨爾本Monash大學Alfred醫院住院患者及私人精神科醫生診所就診患者。入組標準：①符合DSM?Ⅳ重性抑郁的診斷標準；②符合DSM?Ⅳ研究用診斷標準對難治性的定義：至少使用兩種以上不同類型的抗抑郁藥物，達到充分治療劑量、療程6周以上，患者癥狀沒有減輕；③漢密頓抑郁量表評定總分在20分以上；④年齡在16歲以上，智力正常（韋氏智力測評IQ＞90）。排除標準：①現患或曾患DSM?Ⅳ軸Ⅰ型障礙除重性抑郁障礙以外的疾患；②有重大軀體疾病和神經系統疾病、頭部外傷史和磁共振檢查禁忌證者。共入組TRD患者 45例，男 22，女 23，年齡 18～63歲，平均（40.78± 11.13）歲；平均病程為（7.13± 6.52）年，藥物使用情況：8例患者未服藥物，37例患者服用藥物，其中選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑者有11例，5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑7例，三環類抗抑郁藥3例，其他類抗抑郁藥12例，合并用藥4例。MRI檢查前四周保持藥物劑量恒定。

正常對照組（簡稱“對照組”）來源于2008年從澳大利亞Monash大學教職員工中募集的健康志愿者。入組標準：年齡16歲以上、智力正常（韋氏智力測評IQ﹥90）、身體健康。排除標準：現患或曾患DSM-Ⅳ軸I型障礙、一級親屬中患精神分裂癥、抑郁障礙者、重大軀體疾病、有頭部外傷史和磁共振檢查禁忌證者。對照組共入組30例，男13，女 17，年齡 23～62歲，平均（34.60±11.85）歲。統計分析顯示，三組間年齡（F=2.918，P=0.058）和性別分布（χ2=2.004，P=0.36）差異均無統計學意義，年齡、性別相匹配。

本研究經澳大利亞Monash大學Alfred醫院人類受試樣本研究和倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書［10］。

1.2 磁共振掃描 采用美國GE公司1.5T磁共振成像系統掃描，將腦部正中矢狀位圖像前連合和后聯合連線的平行線作為掃描定位標志，經配準等處理，采用常規自旋回波T1加權（T1WI）橫斷圖像作為解剖定位圖像。受試者掃描時清醒、安靜、平臥，除定位像外，透明隔及透明隔腔的獲取主從冠狀面獲取。掃描參數如下：TR=8.628毫秒，TE=1.924毫秒，IT=300，矩陣大小 =256×256，翻轉角（FA）=1215，層厚 1 mm，無層間隔，分辨率256×256，體素大小 =0.86×0.86×1 mm3。

1.3 影像學數據處理與CSP測量 影像學資料運用美國Mayo Clinic研發的ANALYZET138.1和MRIcro軟件進行數據分析。CSP檢測與形態學測量采用盲法，由一名專業人員進行數據分析。①借助MRIcro軟件，對每一位受試者T1像冠狀面逐層觀察，借助ANALYZE軟件確認CSP出現有無。有一層出現定義為有，如無任何層出現，定義為無。“揭盲”后分別計算各組CSP發生率。②CSP線性測量使用ANALYZE軟件線性模型模塊對CSP長度、寬度進行測量。長度等于其跨越層數乘以層厚。因本研究MRI圖像為層厚1毫米無間隔連續圖像，因此CSP所跨層數即長度。參照既往研究方法［13］，若在頭部MRI冠狀面連續6層及以上層面均出現了CSP（長度≥6 mm），定義為“大CSP”。小CSP定義為長度小于6 mm。使用ANALYZE軟件對各層CSP寬度測量，選最大值作為CSP最大寬度測量值。③CSP體積測量：使用ANALYZE軟件感興趣區測量模塊對其體積進行測量。在出現CSP的層上逐層沿其邊緣人工勾畫，勾畫結束后，軟件自動計算出體積值。

1.4 統計分析 運用SPSS 16.0進行統計分析。對三組間CSP發生率的比較，采用卡方檢驗方法，對于格子數內少于5的變量采用Fisher's確切概率法分析。因各組CSP長度、寬度和體積測量值分布不符合正態分布，CSP測量指標組間比較采用秩和檢驗方法。CSP形態學測量指標與人口學、臨床變量等各因素之間的相關分析采用Spearman非參數相關分析方法。

2 結果

2.1 三組間總CSP和小CSP發生率的比較117例受試者共計64例出現CSP（包含大小CSP，簡稱總CSP，其中TRS組27例、TRD組22例、對照組15例，各組總CSP發生率分別為64.3%、48.9%、50.0%，卡方檢驗結果顯示，三組間總CSP發生率差異無統計學意義（χ2=2.438，P=0.296）。

對小CSP發生率進行單獨統計，結果顯示，117例受試者共計58例出現小CSP，其中TRS組21例、TRD組22例、對照組15例，各組小CSP發生率分別為50.0%、48.9%、50.0%，卡方檢驗結果顯示，三組間小CSP發生率差異無統計學意義（χ2=0.014，P=0.993）。

2.2 三組間大CSP發生率的比較 用Fisher's確切概率法對三組間大CSP發生率進行比較。結果顯示，TRS組有6例出現大CSP，發生率為14.3%，TRD組和對照組均未出現大CSP，發生率為0%，三組間大CSP發生率差異存在統計學意義 （χ2=11.293，P=0.004），兩兩比較結果顯示，TRS組中出現大CSP的發生率（14.3%）分別高于TRD組、對照組（均為0%），差異有統計學意義（P﹤0.05）。

2.3 三組間CSP形態學特征的差異 對三組中出現CSP的人群進行CSP形態學測量指標的組間比較。Kruskal-Wallis檢驗結果顯示，三組間CSP最大寬度 （χ2＝ 12.477，P ＝ 0.002）、CSP 長度（χ2＝10.841，P＝0.004）的差異有統計學意義，而三組間CSP 體積差異無統計學意義（χ2＝2.299，P＝0.317）。

兩兩比較結果顯示，TRS組CSP最大寬度分別小于對照組（P＝0.018）和TRD 組（P＝0.001），而TRS組CSP長度分別大于對照組（P＝0.012）和TRD患者（P＝0.003），差異均具有統計學意義。而TRD組和對照組的比較結果，TRD組長度小于對照組，最大寬度大于對照組，但差異無統計學意義（P﹥0.05）。

2.4 相關分析 采用Spearman非參數檢驗法，對TRS患者CSP最大寬度、長度、體積與患者入組時的年齡、發病年齡、病程、PANSS總分、顱內體積（灰質、白質和腦脊液三者體積的總和）、藥物治療劑量等因素進行相關分析。結果發現，TRS患者CSP 最大寬度與年齡（r＝ 0.431，P ＝ 0.025）呈正相關，即年齡越小，CSP最大寬度越小。除此之外，各因素間的相關均無統計學意義（P﹥0.05）。

3 討論

透明隔是兩片薄的纖維板層，形成側腦室內側壁，出生后半年透明隔發育過程中，如果其兩片纖維板層沒有融合，可逐漸形成透明隔腔。因透明隔與胼胝體或邊緣系統有著共同的胚胎起源，透明隔的發育缺陷常暗示著更廣泛的腦發育不全，包括胼胝體或邊緣系統結構異常，使個體出現不同程度的神經精神癥狀。如CSP可出現于精神分裂癥［1，3，7］、情感性精神病［13］、抑郁癥［14］等多種疾病中。

表1 三組CSP形態學測量指標均數秩的比較結果

精神分裂癥患者存在CSP發生異常。但研究結果并不盡一致，如最近一篇Meta分析的研究報道發現有6項研究支持患者發生率高于正常對照，而有9項研究并未發現CSP發生率與正常人存在差異［1］。本研究選擇TRS這一亞型人群，結果發現無論總CSP還是小CSP發生率，與對照組和TRD組相比均無顯著性差異，支持小CSP為一種正常的結構變異，與上述Meta分析中部分研究文獻結果一致。既然小CSP為一種正常的結構變異，那精神分裂癥患者大CSP發生情況是否正常？在對小CSP的研究上獲取不少陰性結果的基礎上，許多研究者開始關注大 CSP［7，13，15］。 對慢性和首發患者大CSP的一些研究發現這兩種亞型的精神分裂癥患者發生率均高于正常人群［7，13］，但目前尚無難治性亞型患者的特別報道，為此本研究開展了此工作。發現僅在TRS患者中檢出大CSP，其發生率顯著高于對照組和TRD組，進一步支持大CSP為精神分裂癥特征性的結構異常。提示在將來的研究中大CSP為精神分裂癥腦影像學研究之重點。

重性抑郁癥存在邊緣系統皮層功能紊亂，相應區域如海馬、杏仁核、基底神經節等腦形態學發生改變［16］，然而迄今為止，在邊緣皮層纖維連接中起重要作用的中線結構CSP是否存在異常的研究甚少［14］。Shioiri等曾采用低場MRI技術在重性抑郁癥患者中并未檢出CSP，與正常組相比發生率也無顯著差異［17］。而Takahashi等采用高場MRI技術對重性抑郁當前發作和緩解期患者大CSP發生率進行研究，結果也未發現發生率存在異常［14］。本研究對TRD患者大小CSP發生情況進行研究，也未能發現其發生率存在異常，支持上述研究結果。可見，重性抑郁患者CSP的發生與正常人相似。

雖然兩患者組與對照組體積不存在差異，但兩類疾患CSP形態結構可能存在差異。本研究發現，TRS患者CSP形狀呈現“瘦長”形，長度和最大寬度均不同于TRD患者和正常人。而TRD患者CSP形狀呈現“寬短”形傾向，長度小于對照、寬度大于對照，但尚未達到顯著性差異。Takahashi等曾對重性抑郁癥患者CSP長度進行研究，結果也未發現其與正常組存在顯著差異［14］，與本研究結論一致。將來需對兩類難治性患者形態學差異進一步研究，如可借助形狀（shape）學影像分析方法細化研究［18］，有望獲取更有意義的發現。

本研究發現，TRS患者CSP形態學各測量指標與患者發病年齡、病程、PANSS總分間的相關性無統計學意義，同Flashman等研究結果一致［4］。可見盡管分裂癥樣本為難治性病例，然而疾病的慢性化程度、嚴重程度對CSP形態學特征并沒有造成顯著影響，支持精神分裂癥在發病前CSP可能就已存在，為一種神經發育性疾病。另外，研究發現TRS患者CSP最大寬度與年齡呈正相關，但因患者起病年齡存在差異，為此將發病年齡作為協變量加以控制，對CSP最大寬度和年齡之間相關進行偏相關分析，結果顯示相關無統計學意義（r＝0.2025，P ＝ 0.366），因此尚不支持患者起病后存在CSP最大寬度隨年齡增長而變大的規律。

本研究的不足在于缺乏非難治性患者CSP資料作為對比，因此不能明確本研究發現是難治性亞型還是所有患者具有的影像學特點，在將來的研究中，需要納入非難治性患者組進行對比分析。另外，部分患者服用藥物，藥物可能會對CSP這一微小結構產生影響，在將來研究中，如果能納入未服藥首發患者作為對照，充分排除藥物的混雜因素，則可為探索難治性精神分裂癥CSP自身特征提供更有力的證據。

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