老年患者長期應(yīng)用胸腺肽α1的臨床經(jīng)驗

賈 娜 施 紅

胸腺肽α1是牛胸腺肽提取物第5組分中的一種成分，由28個氨基酸組成，被證明可以提高機體的細胞免疫功能。日達仙是人工合成的高純度、高活性的胸腺肽，目前主要用于慢性肝炎和重癥感染的治療。近年來，在腫瘤患者中的研究也越來越多，歐美國家已批準日達仙用于部分腫瘤的治療。國內(nèi)外關(guān)于胸腺肽α1的研究，雖然入選患者類型不同，研究方法不同，但大多是短期使用，觀察數(shù)天至數(shù)周。長年規(guī)律使用胸腺肽α1的研究極少。本研究旨在探討老年人群中長年規(guī)律使用胸腺肽α1的有效性和安全性，為臨床工作提供一些參考。

1.材料與方法

1.1 材料 本研究選擇2005年至2010年間在我院住院或門診治療的23例患者，年齡65～99歲。其中(65～70)歲1例，(71～80)歲4例，(81～90)歲4例，(91～100)歲14例，平均年齡88.22±9.75歲。因反復(fù)感染使用胸腺肽α1的有11例，因腫瘤使用胸腺肽α1的有12例。

1.2 方法 本研究采用回顧性方法收集數(shù)據(jù)，收集所有患者用藥前后的各項指標。由于每個患者使用胸腺肽α1的時間長短不同，用藥后的數(shù)據(jù)以最近的一次為主，血常規(guī)和生化的數(shù)據(jù)選取的是T淋巴細胞亞群的采集日期的數(shù)據(jù)。所有病例使用的胸腺肽α1為日達仙(美國賽生藥品股份公司提供)，使用方法為每次1.6mg，皮下注射，每周2～3次，長期使用。

1.3 觀察指標 比較用藥前后的血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血清免疫球蛋白和血漿T淋巴細胞亞群的變化。因感染使用胸腺肽α1的患者統(tǒng)計發(fā)生感染的間隔時間。因腫瘤使用胸腺肽α1的患者統(tǒng)計生存時間。

2.結(jié)果

2.1 臨床常規(guī)指標評估 本研究入選患者使用胸腺肽α1的時間為(0.75～6.25)年，平均3.45±1.35年。經(jīng)統(tǒng)計分析，用藥前后的 WBC、RBC、HB、PLT、ALT、AST、CR、BUN、UA、GLU各指標有統(tǒng)計學(xué)差異，見表1。

表1 使用胸腺肽α1前后臨床常規(guī)指標的變化

表2 血清免疫球蛋白濃度在使用胸腺肽α1前后的變化

細胞免疫方面，其中有11患者收集到了用藥前后的血漿CD3、CD4、CD8、CD16、CD4/CD8水 平，平 均 年 齡(78.45 ±14.35)歲，使用時間(3.77±1.45)年。經(jīng)配對t檢驗比較之后CD3、CD4、CD8、CD16百分比的變化達到統(tǒng)計學(xué)差異，CD4/CD8比值未達統(tǒng)計學(xué)差異。CD8百分比較用藥前下降，CD16百分比、CD4/CD8比值較用藥前升高，但CD3、CD4百分比較用藥前下降，見表3。

表3 血漿T淋巴細胞細胞亞群在使用胸腺肽α1前后的變化

2.3 預(yù)防感染的效果 本研究中因反復(fù)感染使用胸腺肽α1的有11例，平均年齡為92.09±9.75歲。感染的原因有反復(fù)的肺部感染、泌尿系感染、腸道感染、靜脈置管感染等。因患者高齡且長期住院臥床，故合并多個部位感染的情況也常見。平均感染發(fā)生間隔時間為1.91±0.64月。用藥后感染發(fā)生的間隔時間較短，感染仍較頻繁，考慮與患者高齡、自身疾病進展、長期住院、有創(chuàng)操作和治療增多等多種因素有關(guān)。

2.4 對腫瘤的影響 本研究中，因腫瘤使用胸腺肽α1的有12例，平均年齡80.07±14.17歲，平均生存時間為6.89±4.78年。具體類型見表4。

表4 使用胸腺肽α1患者的腫瘤類型

2.5 安全性評估 所有患者中未見到明顯不良反應(yīng)。

3.討論

機體內(nèi)T淋巴細胞參與細胞免疫，其亞群中CD3代表全部T淋巴細胞，CD4表示輔助性誘導(dǎo)性T細胞亞群，CD8表示抑制性和細胞毒性T細胞亞群，CD4/CD8在一定程度上反映機體的細胞免疫狀態(tài)。胸腺肽α1是20世紀70年代后期發(fā)現(xiàn)的胸腺肽提取物第5組分中的一種成分，是由28個氨基酸組成的多肽，能作用于T淋巴細胞的分化發(fā)育及成熟過程，增加T細胞前體的數(shù)量，提高NK細胞活性，促進內(nèi)源性干擾素和IL－2的產(chǎn)生，從而提高機體細胞免疫功能。日達仙是人工合成28個氨基酸的多肽，是高純度、高活性的胸腺肽，主要用于治療慢性乙型肝炎和增強免疫系統(tǒng)反應(yīng)性。它能夠促使外周T細胞成熟，增加各種淋巴因子的分泌。

國內(nèi)關(guān)于使用胸腺肽α1的報道主要是關(guān)于慢性肝炎和重癥感染的治療。近年來，在腫瘤患者中的研究也越來越多［1，2］。在黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌的患者中，化療期間輔助使用胸腺肽α1可以提高患者的無進展生存率、總

以上數(shù)據(jù)顯示，這些臨床常規(guī)指標在用藥前后有顯著性變化。但是有的指標升高，有的指標降低。這些臨床常用指標跟疾病的變化和進展密切相關(guān)，受胸腺肽α1的影響不大。收集數(shù)據(jù)時，為求各數(shù)據(jù)的一致性，血常規(guī)和生化的數(shù)據(jù)選取的是T淋巴細胞亞群的采集日期的數(shù)據(jù)。

2.2 對免疫系統(tǒng)的影響 體液免疫方面，收集所有患者了用藥前后的血清IgG、IgM、IgA濃度，經(jīng)過配對t檢驗比較，存在統(tǒng)計學(xué)差異，見表2。胸腺肽α1主要作用于細胞免疫，未有研究報道它對體液免疫的影響。故血清IgG、IgM、IgA濃度變化可能與胸腺肽α1作用不大，考慮與自身疾病有關(guān)。生存率，總有效率，或者改善細胞免疫功能［3～7］。歐美國家已批準此藥用于部分腫瘤的治療。但大部分研究都是短期使用，使用時間為數(shù)天至數(shù)月不等。國內(nèi)外所查文獻中最長的使用時間為6個月。長年規(guī)律使用，特別是在老年人群中的應(yīng)用國內(nèi)外極少見到報道，還屬于空白。劉長庭等人觀察了1例機械通氣的患者，使用胸腺肽α1一年后在預(yù)防呼吸機相關(guān)肺炎方面的作用［8］。

國內(nèi)外的研究中，感染患者中胸腺肽α1多是短期使用，數(shù)天至數(shù)周;腫瘤患者中多是輔助化療，隨化療周期使用;肝炎患者中，有長期規(guī)律使用的報道，使用時間為6個月［9～12］。而本研究中的患者胸腺肽α1的使用方法為長年規(guī)律使用，類似研究未見報道。

本研究選擇的病例均為大于65歲的老年人，其中80歲以上的有18例。使用胸腺肽α1的平均時間為3.45±1.35年，用藥時間長。用藥前后的 WBC、RBC、HB、PLT、ALT、AST、CR、BUN、UA、GLU、IgG、IgM、IgA 等指標有顯著性差異，考慮與患者高齡、臟器衰竭、病情較重、自身疾病進展有關(guān)，與胸腺肽α1的作用關(guān)系不大。細胞免疫方面，各指標在用藥前后也存在統(tǒng)計學(xué)差異。其中CD8百分比較用藥前下降，CD16百分比、CD4/CD8比值較用藥前升高，與胸腺肽α1作用原理符合，也與其他文獻報道一致，但CD3、CD4百分比較用藥前下降，與其他文獻報道不一致。但細胞免疫功能受年齡和腫瘤的影響較大，隨年齡增長免疫功能在減退［13，14］，腫瘤患者的免疫功能也隨疾病進展在減退［15～17］。本研究均為老年患者，且以腫瘤患者居多，這些高齡腫瘤患者，僅有3例在治療初期進行了化療或靶向藥物治療，之后若干年均使用免疫治療。其余無法耐受化療的腫瘤患者，用胸腺肽α1進行免疫治療。胸腺肽α1雖然可以在一定程度上改善細胞免疫功能，但隨著高齡患者其疾病的進展，可能無法阻止免疫功能的減退。本研究中因反復(fù)感染使用胸腺肽α1的患者，其平均感染發(fā)生間隔時間為(1.91±0.64)月。感染發(fā)生仍較頻繁，分析其原因考慮與患者高齡、長期住院、自身疾病進展、免疫功能衰退、有創(chuàng)操作和治療增多等多種因素有關(guān)。由于本研究為回顧性研究，未能收集到患者用藥后1周、1個月或3個月時T淋巴細胞亞群的數(shù)值，未能觀察到短期內(nèi)的變化，有待改善。另外，胸腺肽α1的安全性較好，在肝病患者和腫瘤患者中未見到嚴重不良反應(yīng)的報道。本研究患者平均年齡88.22±9.75歲，屬高齡患者，也未見到明顯不良反應(yīng)，均可耐受長年使用。

本研究雖然為老年人長期使用胸腺肽α1提供了一些臨床經(jīng)驗，但也存在一些不足。①本研究為回顧性研究，統(tǒng)計數(shù)據(jù)時有一些數(shù)據(jù)缺失，使得樣本量較少。由于受到樣本量限制，樣本的組成不夠單一，用藥的原因不同，對最后的結(jié)果有一定影響。②考慮到高齡患者自身疾病復(fù)雜，合并疾病多，干擾因素多，分層需要大樣本量，故未設(shè)立對照組。③因用藥時間長，采集用藥前后化驗數(shù)據(jù)的次數(shù)有限，選擇數(shù)據(jù)上可能存在一定偏倚。④胸腺肽α1對腫瘤的作用，除了刺激T淋巴細胞的增殖分化，還主通過增強腫瘤細胞表面的組織相容復(fù)合物(MHC)Ⅰ抗原表達，輔助自然殺傷(NK)細胞，起到增強清除腫瘤的作用［18］。但臨床上MHCⅠ抗原、NK細胞活性，原癌基因、腫瘤抑制基因、腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因的蛋白表達產(chǎn)物等指標無法檢測，單看T淋巴細胞亞群不能準確評估其對腫瘤的作用。

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