乳腺癌蒽環類藥物輔助化療后肝功能損害與HBV激活的臨床研究

龔建忠，陳彥帆，韋 燕，趙善琳，張 蕓，寧春玉

(貴港市人民醫院，廣西 貴港 537100)

據流行病學資料表明，中國是乙型肝炎病毒的高發流行區，乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)陽性率達8%～20%[1]。隨著乙型肝炎病毒(HBV)感染人數的增加，合并HBV感染的乳腺癌人數也在增加，HBV感染惡性腫瘤患者化療后肝功能損害已經日益受到腫瘤臨床醫師的關注。目前多數觀點認為與乙肝病毒激活有關，但發生率及危險因素尚不十分明確。本研究觀察乳腺癌蒽環類藥物輔助化療患者98例，其中合并有HBV感染(HbsAg陽性)25例，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 98例均為2005年6月至2009年7月在我院就診的乳腺癌術后輔助化療女性患者，中位年齡45歲，其中改良根治術后患者77例，保乳術后患者21例，CAF方案化療30例，CEF方案化療68例，均有病理檢查確診，包括乳腺浸潤性導管癌和浸潤性小葉癌患者。術后分期為Ⅰ～ⅢA期，無其他肝臟合并癥如HCV感染、肝癌等，首次化療前肝功能基本上正常，腫瘤患者生存質量評分標準(KPS)70～100分，近2年內未曾使用過抗病毒治療藥物和免疫抑制劑治療。

1.2 治療方法 CAF方案：環磷酰胺500 mg/m2靜脈滴注d1，多柔比星35～50 mg/m2(中位劑量40 mg/m2)靜脈滴注d1，氟脲嘧啶500 mg/m2靜脈滴注d1、d8；CEF方案：環磷酰胺500 mg/m2靜脈滴注d1，表柔比星70～100 mg/m2(中位劑量80 mg/m2)靜脈滴注d1，氟脲嘧啶500 mg/m2靜脈滴注d1、d8。兩組均28 d為一個周期，應用周期≥2周期。每周期化療前均進行血常規、肝腎功能檢查，每個周期化療后1周進行肝功能檢查，白細胞≤3.0×109/L，則給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)支持治療。轉氨酶或總膽紅素升高大于正常對照值2.5倍的患者給予護肝治療至低于正常對照值2.5倍方開始行化療；初次化療前進行乙肝兩對半檢查，HbsAg陽性患者化療前和化療后2周采用聚合酶鏈反應技術(PCR)檢測HBV-DNA，HBV-DNA≥105時給予拉米夫定抗病毒治療。

1.3 評價標準 化療后肝功能損害發生的定義參照文獻[2]，化療后谷丙轉氨酶(ALT)水平較基線水平升高≥3倍，并且超過正常上限1.25倍(50 U/L)，或化療后總膽紅素水平超過正常上限2.5倍(50 U/L)?；熝悠诘亩x為因肝功能損害延遲化療8 d以上。毒副反應情況按WHO化療不良反應分級標準進行評定，肝功能改變分0～Ⅳ度，0度：≤1.25倍正常對照值；Ⅰ度：1.26～2.5倍正常對照值；Ⅱ度：2.6～5.0倍正常對照值；Ⅲ度：5.1～10.0倍正常對照值；Ⅳ度：＞10倍正常對照值。乙肝病毒激活的定議為：化療后HBV-DNA升高10倍以上或其絕對值＞109拷貝/ml。

1.4 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件包進行統計學分析。計數資料采用χ2檢驗和Fisher精確概率法進行檢驗，均數比較采用t檢驗。

2 結 果

2.1 肝功能改變情況 98例患者總共化療582周期，中位化療周期數為6周期。隨訪至2010年6月，所有患者無失訪。合并有HBV感染的乳腺癌患者化療后肝功能損害占48.0%(12/25)，較非HBV感染者(17.8%，13/73)明顯升高，兩組肝功能比較P值=0.04＜0.05，差異有統計學意義。合并有HBV感染的乳腺癌患者化療后Ⅲ度肝功能損害占8%(2/25)，較非HBV感染者(2.73%，2/73)明顯升高，兩組肝功能比較P值=0.268＞0.05，差異無統計學意義。HBV感染組24%(6/25)的患者化療延遲。所有患者經用護肝藥物如硫普羅寧、肝利欣等護肝治療后肝功能均恢復正常，肝功能改變見表1。

表1 98例乳腺癌化療后肝功能改變情況(例)

2.2 HBV-DNA復制情況 25例合并有HBV感染者化療后有5例出現HBV激活，HBV激活率占20%(5/25)，見表2。化療前與化療后HBV-DNA最高值比較：t=-2.777，df=24，P=0.01，差異有統計學意義。乙肝病毒激活均出現在第3周期化療后，其中有1例為乳腺浸潤性導管癌Ⅱa期改良根治術后采用FEC方案化療患者，化療6周期結束后第5周出現HBV激活，滴度由化療前2.85 lgCopies/ml升高至3.92 lgCopies/ml。所有患者未進行抗病毒治療，經護肝治療肝功能恢復正常，所有患者未進行抗病毒治療，化療結束6個月后隨診激活者HBV-DNA滴度均下降至化療前水平。

表2 5例乙肝病毒陽性乳腺癌患者化療前后HBV-DNA激活情況

2.3 其他毒副反應情況 HBV感染者化療后出現Ⅲ、Ⅳ度白細胞下降占20.0%(5/20)，非HBV感染者為 15.0%(13/73)，P 值=0.33＞0.05，差異無統計學意義。HBV感染者化療后出現Ⅲ、Ⅳ度惡心嘔吐占32%(8/25)，非HBV感染者為27%(20/73)，P值=0.42＞0.05，差異無統計學意義。兩組Ⅲ度脫發發生率為100%，兩組均無Ⅲ、Ⅳ度血小板減少、心臟和周圍神經毒性。

3 討 論

我國是病毒性肝炎的高中流行區，病毒性肝炎難治且易復發，隨著腫瘤發病率的升高和細胞毒性化療藥物廣泛應用于抗腫瘤治療，HBV感染的乳腺癌輔助化療患者也增多。符穎等[3]報道，HbsAg陽性的腫瘤患者接受化療或免疫抑制治療期間，20%～50%的患者出現HBV再激活現象。惡性腫瘤，特別是造血系統惡性腫瘤，如淋巴瘤等危險性最高，HBV激活平均在40%左右。乙肝病毒激活是合并乙肝病毒感染的癌癥患者在接受細胞毒性藥物化療時的合并癥，其表現輕重不一，可以是無癥狀的自限性無黃疸型肝炎，嚴重者發展至肝功能衰竭，有潛在致死性[4]?；熀蟾喂δ軗p害和乙肝病毒激活在臨床上已經越來越受到重視，但相關研究尚少，化療至乙肝病毒激活的發生率及危險因素尚不十分清楚。乙肝病毒是一種嗜肝病毒，侵入人體后進人肝臟，并不直接破壞肝細胞，而是在肝細胞內復制、繁殖，不斷產生病毒釋放至血液中，機體的免疫細胞主要是T細胞殺傷肝細胞膜上乙肝病毒的同時也破壞肝細胞，且乙肝病毒感染誘發自身免疫反應，損傷門靜脈周圍未被感染的正常肝細胞。病理學研究表明，HBV-DNA定量水平高的患者常存在肝組織顯著壞死炎癥和纖維化[5]。在基因方面的研究顯示：HBV感染患者存在乙型肝炎病毒前C區1 896位核苷酸G突變為A(A1896)，使編碼色氨酸28號密碼子變為終止密碼子；基本核心啟動子的雙重突變，包括1 762位核苷酸A突變為核苷酸T，核苷酸G突變為核苷酸A(T1764/A1764)。A1896終止導致HBV感染性增強，并且促成爆發性肝炎發生。另外，基本核心啟動子充當合成DNA病毒的復制中間體，調整前基因組的RNA，編碼核心蛋白和HBV聚合酶。這些都可導致HBV復制增加和感染性增強[6]。在常見化療藥物中，蒽環類藥物化療已經證實與乙肝病毒激活有關[7]。蒽環類藥物容易引起肝損害，主要原因有：蒽環類藥物作用于DNA，干擾DNA合成，干擾DNA依賴性RNA合成和蛋白質合成，引發拓撲異構酶Ⅱ裂解DNA；主要經肝代謝，其代謝產物代謝物也有一定抗腫瘤活性，直接作用于肝細胞和肝內膽管內皮細胞，引起細胞損傷；與氧化/還原作用有關，使體內產生過氧化物、活性的氫氧基和過氧化氫，自由基形成使加重原有肝細胞損傷。可能由于病毒因素和藥物雙重因素共同作用，合并有乙肝病毒感染的腫瘤在接受蒽環類藥物治療時肝功能損害更加明顯。

Yeo等[8]報道在41例HBV感染乳腺癌患者化療后，41%存在激活，71%化療提前停止或延遲。Kim等[9]報道111例HBV感染的乳腺癌患者使用含蒽環類藥物輔助化療期間，33.3%的患者出現急性肝炎，20.7%的患者出現乙肝病毒激活。本研究25例合并有HBV感染的乳腺癌患者術后接受輔助性化療，化療后肝功能損害占48.0%(12/25)，Ⅲ度肝功能損害占8%(2/25)，HBV激活率占20%(5/25)，24%(6/25)的患者化療延遲，較文獻中低，考慮為本組均為術后患者，身體狀況較好，以及HBV-DNA化療前基礎水平較低有關。

本研究中，有1例為乳腺浸潤性導管癌Ⅱa期改良根治術后采用FEC方案化療者，化療6周期結束后第5周出現HBV激活，并排除了其他因素導致的HBV激活。其主要機理考慮合并有HBV感染的乳腺癌患者接受細胞毒性化學藥物治療后抵抗力下降，自身免疫受到化療藥物打擊后處于較低狀況，體內潛伏的肝炎病毒在低免疫狀態下大量復制。當化療結束，患者免疫功能重建，細胞毒性T細胞異?？惯M，造成肝細胞大量破壞。本文所有患者化療未接受抗病毒治療藥物和免疫抑制劑治療，化療過程中肝臟損害以Ⅰ、Ⅱ度為主，無Ⅳ度肝損害發生，無化療相關死亡發生。

綜上所述，HBV感染的乳腺癌術后患者在應用蒽環類藥物化療后存在乙肝病毒激活，肝功能較非HBV感染者損害明顯。

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