OCT-4在乳腺浸潤性導管癌不同亞型中的表達及意義

葉文忠，張玉霞，施雪穎，陳曉琦

(1商丘醫(yī)學高等專科學校，河南商丘 476100;2商丘市第一人民醫(yī)院;3鄭州大學第一附屬醫(yī)院)

近期研究發(fā)現，腫瘤的生物學特性差異可能是同一期別乳腺癌患者預后存在差異的原因。根據基因分析結果可將浸潤性乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、Basal-like型、原癌基因人類表皮生長因子受體(HER)-2過表達型等不同分子亞型，不同亞型乳腺癌對治療的反應和預后存在顯著差異［1，2］;惡性腫瘤的起源與干細胞基因的異常表達具有千絲萬縷的聯系［3，4］。在調節(jié)干細胞分化和維持干細胞未分化狀態(tài)過程中干細胞特異性基因八聚體結合轉錄因子-4(Octamer-binding transcription factor 4，OCT-4)起關鍵作用［5］，其表達下調與細胞組織分化有關，而表達上調與維持細胞全能性相關。目前，對于特異性乳腺干細胞標記物尚在不斷探索之中。2011年11月，我們對OCT-4在120例乳腺癌各亞型組織中的變化特征及其與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展和預后的相關性進行了分析，旨在為臨床生物防治提供依據。

1 材料與方法

1.1 材料 ①標本來源:鄭州大學第一附屬醫(yī)院2009年3月～2011年1月手術切除的120例乳腺癌標本，患者均為女性，年齡33～75歲，中位年齡51歲，術前均未接受化療、放療及其他治療。所有標本均經組織病理學檢查證實為乳腺浸潤性導管癌，其中 Luminal A 型 46例(38.33%)、Luminal B型26例(21.67%)、Basal-like 型32 例(26.67%)、HER-2過表達型16例(13.33%)，其淋巴結轉移陽性率分別為 43.48%、58.85%、25.00%、23.08%，兩兩比較P＜0.05(χ2=8.20);雌激素受體(ER)陽性85例，孕激素受體(PR)陽性54例，HER-2陽性41例。②實驗試劑:鼠抗人OCT-4(ZM-0213)單克隆抗體［北京中杉金橋生物技術開發(fā)有限公司(為工作液)］，S-P免疫組化試劑盒(KIT-9710)(福建邁新生物技術有限公司)，DAB顯色試劑盒(福州邁新生物技術開發(fā)有限公司)。

1.2 OCT-4表達檢測 所有標本均經4%甲醛固定、石蠟包埋、連續(xù)切片，HE染色光鏡下觀察結果，復查診斷和組織學分級(進行組織病理學和免疫組化檢查)。由工作經驗豐富、有病理診斷權的病理醫(yī)師采用雙盲法判斷結果:排除非特異性染色的前提下，細胞核中出現黃色、棕黃色、棕褐色顆粒的腫瘤細胞判定為陽性。同時分析OCT-4表達與局部淋巴結轉移及ER、PR、HER-2表達的關系。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS11.5統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學處理。OCT-4表達比較及其與臨床病理學特征的關系均應用χ2檢驗，小樣本采用直接概率法統(tǒng)計。檢驗顯著性水準取α=0.05。

2 結果

2.1 OCT-4表達 OCT-4主要表達于細胞核，總陽性率為19.17%(23/120)。其中Luminal A型、Luminal B型、Basal-like型、HER-2過表達型OCT-4表達陽性率分別為 17.39%(8/44)、19.23%(5/26)、18.75%(6/32)、25.00%(4/16)，兩兩比較P均 ＞0.05(χ2=0.61)。

2.2 OCT-4表達與局部淋巴結轉移的關系 Luminal B型、HER-2過表達型中有局部淋巴結轉移者OCT-4表達陽性率顯著低于無局部淋巴結轉移者(P＜0.05)，見表1。

表1 OCT-4表達與乳腺癌局部淋巴結轉移的關系

2.3 OCT-4 表達與 ER、PR、HER-2 表達的關系OCT-4表達與ER、PR、HER-2的表達均無明顯相關性(P＞0.05)，見表2。

表2 OCT-4表達與ER、PR、HER-2表達的關系

3 討論

OCT-4屬于POU轉錄因子家族的一員，為一個和胚胎發(fā)育全能/多能性相關的轉錄因子，其通過多種多樣的調控機制激活或抑制不同靶基因的轉錄，從而在細胞的全能/多能性及未分化狀態(tài)的調控維持中發(fā)揮重要作用。隨著對OCT-4在成體腫瘤組織中表達規(guī)律的進一步研究，OCT-4表達與腫瘤的臨床相關性(尤其是與腫瘤干細胞的相關性)為成體腫瘤的研究帶來新的希望。文獻報道，國外25%左右的乳腺癌為 HER-2過表達型［6］，而 Basal-like型約占15%［2］。本研究120例乳腺癌患者中有半數以上(60%)為Luminal型(Luminal A型38.33%，Luminal B 型21.67%)，Basal-like型和 HER-2型乳腺癌分別占26.67%和13.33%。與上述文獻有異，可能原因為乳腺癌發(fā)生存在種族差異，中國Basallike型乳腺癌患者比例較高［7，8］。此外，本組 Luminal A型、Luminal B型局部淋巴結轉移陽性率均高于Basal-like型與HER-2型，與文獻報道不一致［9］，可能與標本例數少及患者年齡偏大、腫塊較大、病理分期較晚等因素有關，需做進一步研究證實;但Basallike型和HER-2過表達型患者淋巴結轉移陽性率也較高，但兩者比較差異無統(tǒng)計學意義。提示淋巴結轉移陽性也許是Basal-like型和HER-2過表達型乳腺癌患者預后較差的原因，此與相關文獻報道一致。

盡管成體組織中有少量 OCT-4陽性細胞，且已被證明成體干細胞中OCT-4表達呈強陽性，但成體組織中OCT-4表達與成體干細胞的關系尚有待進一步研究。本研究結果顯示，OCT-4主要表達于細胞核，總陽性率為19.17%(23/120)，其中 Luminal A型、Luminal B型、Basal-like型、HER-2過表達型OCT-4 表達陽性率分別為 17.39%(8/44)、19.23%(5/26)、18.75%(6/32)、25.00%(4/16)，兩兩比較均無顯著差異;Luminal B型、HER-2過表達型中有局部淋巴結轉移者OCT-4表達陽性率顯著低于無局部淋巴結轉移者。提示OCT-4在乳腺癌組織中有低水平表達，與文獻報道一致［10］;OCT-4表達可能影響乳腺癌的浸潤、轉移及預后。另外，在Basallike型中有淋巴結轉移與無淋巴結轉移者OCT-4表達陽性率比較P=0.05，但由于本實驗樣本數量有限及Basal-like型發(fā)病年齡較年輕、有乳腺癌家族史者較多等客觀因素的存在，我們仍要重視特異性干細胞OCT-4表達在Basal-like型發(fā)病中的作用。

乳腺癌患者的雌激素水平目前已被作為內分泌治療和判斷預后的重要生物學指標，其表達陽性說明腫瘤細胞惡性程度低、分化好、浸潤轉移少、有激素依賴性生長的特征，表達陰性者則相反。HER-2是目前乳腺癌中研究比較多的癌基因之一，已成為繼ER之后的第2個乳腺癌預后因子。HER-2陽性乳腺癌患者的腫瘤細胞惡性程度更高、進展更快、更容易復發(fā)和遠處轉移，且化療效果差、預后差。本研究結果顯示，OCT-4表達與ER、PR、HER-2的表達均無明顯相關性，但在 ER、PR表達陰性病例及HER2表達陽性病例中陽性率略高。因此，根據ER、PR和HER-2的表達情況對浸潤性乳腺癌患者進行分子分型，在一定層面上可反映出不同亞型患者的臨床病理特征和預后情況;深入OCT-4在成體干細胞方面的研究對組織工程，腫瘤形成、分化及其干細胞的研究均有積極意義。

綜上所述，OCT-4表達可能影響乳腺浸潤性導管癌的浸潤、轉移及預后，且在各亞型間的作用無顯著差異。

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