阿德福韋酯聯合抗纖方治療對慢性乙型肝炎患者血清肝纖維化指標的影響

黃春合　覃后繼　何延專　黃其文　黃美金　覃雪英

【摘要】 目的 探討阿德福韋酯聯合抗纖方治療對慢性乙型肝炎患者血清纖維化指標影響。方法 選擇100例慢性乙型肝炎患者，隨機分為兩組，對照組50例應用阿德福韋酯治療；治療組50例在對照組治療基礎上加用抗纖方。兩組均予以一般保肝及對癥治療，療程均為6個月。觀察兩組總有效率、肝功能變化，檢測并比較兩組治療前后血清透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原（ⅢPC）、Ⅳ型膠原（ⅣC）、層粘蛋白（LN）的含量。結果 治療組總有效率為94.0%，明顯高于對照組的78.0%（P<0.05）。治療后兩組的TBIL、ALT、AST值均較治療前顯著改善（P<001），其中治療組TBIL、AST值的改善程度顯著好于對照組（P<001）。治療后兩組的HA、LN、ⅣC、ⅢPC值均較治療前顯著改善（P<0.01），治療組的改善程度顯著好于對照組（P<0.01）。結論 阿德福韋酯聯合抗纖方治療能更好的改善患者臨床癥狀，更有利于肝功能的恢復，更好地抑制肝臟的炎癥反應，改善肝臟微循環，控制肝纖維化，改善肝臟病理組織。

【關鍵詞】 慢性乙型肝炎；阿德福韋酯；抗纖方；纖維化指標

肝纖維化是肝臟對各種不同的病因所引起的慢性損傷共有的反應，是慢性肝炎的病理過程，是肝硬化甚至肝癌形成的必然過程，慢性乙型肝炎患者發生肝硬化的年發生率估計為2.1%[1]，減輕和阻斷肝纖維化過程，是治療慢性肝炎的重要手段。目前臨床上沒有特效藥物能夠有效阻止肝纖維化的發展。近年研究表明，肝纖維化甚至肝硬化在去除病因，經過積極恰當治療后可以逆轉。阿德福韋酯片雖然起效較慢，但因其具有耐藥突變率低、價格較低的特點而被臨床廣泛應用。某些抗肝纖維化西藥如干擾素、秋水仙堿、已酮可可堿等因療效差且副作用大而在臨床應用中受到限制，以活血化瘀為主的中醫中藥對肝纖維化的治療越來越受到關注。我們用阿德福韋酯聯合抗纖方治療50例慢性乙型肝炎患者，觀察臨床總有效率、肝功能改變并檢測血清肝纖維化指標，現報告如下。

資料和方法

1.一般資料 我院2011年2月至12月門診或住院病人，符合2000年西安學術會議制定的病毒性肝炎防治方案的診斷標準[2]者100例。男性68例，女性32例，年齡23～56（平均38）歲，病情程度：慢性輕度肝炎33例，慢性中度肝炎67例。將入選病例隨機分為兩組，對照組50例，男30例，女20例，病情程度：慢性輕度11例，慢性中度34例。治療組50例，男38例，女12例，病情程度：慢性輕度12例，慢性中度33例。兩組患者的性別、年齡以及臨床分型差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。治療前兩組患者的ALT、AST、TBIL和血清纖維化指標水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）。因在治療中考慮到肝功能損害較嚴重者，口服中草藥可能出現消化道反應或不能完成全程治療，本組病例不包括慢性重度及重型肝炎，也排除合并其它病毒性肝炎以及其它肝臟疾病。

2.治療方法 對照組：應用阿德福韋酯片10 mg口服抗病毒，每天1次，藥物由天津藥物研究院藥業有限責任公司提供。治療組：在阿德福韋酯治療基礎上聯合抗纖方治療，抗纖組方為：茵陳16 g、鱉甲15 g、香附10 g、黃芪10 g、當歸8 g、澤瀉10 g、莪術8 g、茯苓10 g、生地15 g 赤芍20 g、青皮10 g、雞骨草10 g，白芍10 g、龍丹6 g、柴胡10 g、草果仁10 g、檳榔30 g、枸杞子10 g、酸棗仁10 g、丹參10 g、黃柏6 g、知母8 g、黃芩10 g、甘草10 g。中藥服法：每日1劑，水煎服，一日2次，藥飲來自我院中藥房。兩組均予以相同的一般保肝及對癥治療。兩組治療療程為6個月。

3.觀察內容 檢測兩組治療前后血清透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原（ⅢPC）、Ⅳ型膠原（ⅣC）、層粘蛋白（LN）含量變化和肝功能的變化。肝功能檢測：總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）及谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）三個指標。觀察治療結束時兩組的總有效率。

4.療效判定標準 根據《肝纖維化中西醫結合診療指南》[3]擬定。顯效為四項肝纖維化指標中有兩項以上測定值較治療前下降≥50%或恢復正常，肝功能基本恢復正常，癥狀及體征改善；有效為四項肝纖維化指標中有任何兩項測定值較治療前下降≥25%，肝功能指標、癥狀、體征有改善；無效為未達以上有效指標者。顯效+有效合計為總有效。

5.檢測方法 膽紅素檢測采用釩酸鹽法，血清酶檢測采用速率法，試劑盒均由德國歐泰克公司提供，按說明書操作；血清纖維化指標檢測采用化學發光法，試劑由深圳新產業公司提供，按說明書操作。

6.統計學處理 采用SPSS 17.0統計學軟件，計量資料以均數±標準差（-±s）表示，組內資料前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數資料用絕對數和百分數表示，采用χ2檢驗，等級分組資料的比較采用成組設計兩樣本比較的秩和檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

討論

慢性病毒性肝炎是肝硬化的主要原因，而肝纖維化是肝硬化的共同途徑。肝纖維化是指在病因作用下肝細胞發生炎癥壞死時，肝臟纖維結締組織異常增生的病理過程，如該過程不能阻斷，進一步發展則導致肝小葉結構改變，假小葉形成，即為肝硬化。肝纖維化發生的機制復雜，現在大多數學者認為肝星狀細胞（HSC）及其活化形式——肌成纖維細胞樣細胞是細胞外基質（ECM）的重要來源。肝纖維化分三個階段即炎癥前階段、炎癥階段、炎癥后階段，肝細胞損傷后釋放各種因子，啟動了HSC的活化，隨著肝細胞的進一步壞死，白細胞產生氧自由基，加重了肝損害，在各種因子作用下，HSC向肌成纖維細胞樣細胞轉化，不斷促使ECM分泌、沉積，促進肝纖維化向前發展[4]。在臨床上，肝炎病毒感染后，發生肝纖維化的時間長短并不一致，短則數月，長可達數十年。有研究證明，慢性病毒性肝炎纖維化的發生率為59.6%，最終發展為肝硬化的概率為25.0%～40.0%[5]。故早期干預、阻止肝纖維化的發展是預防慢性肝炎發展為肝硬化的關鍵性治療。

目前在積極去除病因治療的基礎上，聯合使用阻斷和逆轉肝纖維化的藥物也是病毒性肝炎治療的關鍵。近年來核甘（酸）類似物抗病毒藥物在臨床上被廣泛應用，其有效的病毒抑制作用，阻斷了肝組織病理損害的根本原因，減輕了肝纖維化程度[6]。阿德福韋酯因其價格相對較低而被廣泛使用，是臨床常用的抗病毒藥物。阿德福韋酯通過競爭脫氧腺甘三磷酸底物，使HBVDNA鏈的延長終止，從而抑制HBVDNA的復制而減輕肝臟的炎癥反應，降低肝臟纖維化的發生率[7]，同時阿德福韋酯也具有免疫調節作用[8]。國內外的研究表明，長期應用阿德福韋酯治療，其安全性好，耐受性高，有改善肝臟病理組織學療效，降低HBVDNA水平，提高乙肝血清轉換，明顯改善肝功能。中醫認為，慢性肝炎肝纖維化多在脾虛氣弱或肝腎隱性虛乏的前提下，受濕熱疫毒之邪造成，其病機為正氣不足，毒邪內侵，羈留肝臟，導致病毒性肝炎諸癥。故中醫治療慢性乙型肝炎是以久病成瘀理論為基礎的，肝藏血，主疏泄，肝臟受邪，疏泄不利，必致氣郁，氣郁則血滯不行，日久成瘀。近年的中醫治療肝臟纖維化以活血化瘀為主，其在抗肝纖維化中有改善肝微循環、抑制肝臟炎癥、抑制肝星狀細胞活化與增殖、調節膠原合成與降解、抗氧化作用等，丹參、赤芍、川芎、地龍、丹皮、澤蘭等對活血化瘀分別有不同作用[9]。尤紅等人[10]用活血化瘀中藥方對實驗性肝纖維化進行觀察，可不同程度減輕肝纖維化的發展，也可使已形成肝硬化者肝纖維化明顯逆轉。本抗纖方中鱉甲、丹參、莪術、赤芍、檳榔等有活血消堅化瘀功效，黃芪、香附、草果仁、酸棗仁、生地等有理氣、開脾、補腎、消食等功效，故本方具有清肝解毒、開脾理氣消食、活血消堅化瘀之功效。

本研究應用阿德福韋酯聯合抗纖方治療慢性乙型肝炎，治療組總有效率為94.0%，明顯高于對照組78.0%（P<0.05）。說明阿德福韋酯聯合抗纖方治療的療效優于單用阿德福韋酯。在肝功能改善方面，治療后兩組的TBIL、ALT、AST值均較治療前顯著改善（P<0.01），其中治療組TBIL、AST值的改善程度顯著好于對照組（P<0.01）。在降低血清肝纖維化指標中，治療后兩組的HA、LN、ⅣC、ⅢPC值均較治療前顯著改善（P<0.01），治療組的改善程度顯著好于對照組（P<0.01）。顯示出治療組抗肝纖維化效果更明顯，這可能與療程較短有關，我們期待更長療程來證明。

本研究結果表明，阿德福韋酯聯合抗纖方治療能更好地改善患者臨床癥狀，更有利肝功能的恢復，更好抑制肝臟的炎癥反應，改善肝臟微循環，控制肝纖維化，改善肝臟病理組織。

參考文獻

[1]鄭金莉，周岳進，肖 揚，等.阿德福韋酯聯合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化臨床觀察[J].實用臨床醫藥雜志，2011，15（3）：6364，70.