阿德福韋酯對(duì)慢性乙型肝炎老年患者的腎臟毒性分析

朱敏芳+奚駿+胡曉鳳

摘 要 目的：探討阿德福韋酯對(duì)老年慢性乙型肝炎（乙肝）患者的腎臟毒性。方法：收集2010至2015年收治的對(duì)拉米夫丁耐藥的HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者138例，分為老年組68例和成年組70例，除給予拉米夫丁100 mg/d外，均加用阿德福韋酯10 mg/d治療。治療后分階段進(jìn)行血清學(xué)、病毒學(xué)和腎功能檢測(cè)，觀察治療效果及藥物對(duì)腎臟的影響。結(jié)果：兩組治療前、后的血清生化指標(biāo)及病毒學(xué)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但治療96周時(shí)，老年組腎功能異常累計(jì)發(fā)生率為16.18%（11/68），成年組為5.71%（4/70），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療24周時(shí)，老年組11例逐漸發(fā)生腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）下降，減量阿德福韋酯后，eGFR水平上升，1例因eGFR持續(xù)下降而換藥。結(jié)論：臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)阿德福韋酯治療老年慢性乙肝患者在第24周起開(kāi)始密切監(jiān)測(cè)腎功能變化，發(fā)生eGFR下降后減少阿德福韋酯每日用量可改善腎功能。

關(guān)鍵詞 慢性乙型肝炎 阿德福韋酯 腎臟毒性

中圖分類號(hào)：R978.7/R692 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）18-0030-02

Analysis of adefovir dipivoxil on renal toxicity in the elderly patients with chronic hepatitis B

ZHU Minfang， XI Jun， HU Xiaofeng

（Infectious Disease Hospital of Pudong New District， Shanghai 201299， China）

ABSTRACT Objective： To study adefovir dipivoxil on renal toxicity in the elderly patients with chronic hepatitis B（CHB）. Methods： A total of 138 cases of HBeAg positive CHB who resisted lamivudine in our hospital from 2010 to 2015 were collected and divided into an elderly group with 68 cases and an adult group with 70 cases. In addition to giving lamivudine 100 mg/d， adefovir dipivoxil 10 mg/d was given to all the patients. Serology， virology and kidney function inspections were performed in stages after treatment and treatment effects and influence on kidneys were observed. Results： The comparative differences of serum biochemistry and virology indexes before and after treatment had no statistical significance（ P>0.05） . After 96 weeks of treatment， the incidence of renal dysfunction in the elderly was 16.18%（ 11/68） ， the adult group was 5.71%（ 4/70） ， and the difference between the two groups had the statistical significance（ P<0.05） . After 24 weeks of treatment， decrease of the estimated glomerular filtration rate （eGFR） appeared in 11 cases of the elderly group and after reducing the dose of adefovir dipivoxil， the level of eGFR increased. One elderly patient changed medicine due to continuous decrease of eGFR. Conclusion： The clinician should closely monitor the kidney change of CHB patients treated with adefovir dipivoxil from the 24th week and reduce the daily dose of adefovir dipivoxil to change the kidney function after decrease of eGFR appears.

KEY WORDS chronic hepatitis B； adefovir dipivoxil； renal toxicity

慢性乙型肝炎（乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的慢性肝臟疾病，起病隱匿而緩慢，以亞臨床型及慢性型較常見(jiàn)，如持續(xù)感染可發(fā)展為肝硬化及乙肝相關(guān)性肝癌。拉米夫定作為第一個(gè)抗病毒藥物但耐藥率較高，2015年各種指南把恩替卡韋和替諾福韋作為一線用藥，但拉米夫定因其療效較佳且價(jià)格低廉目前仍在我國(guó)臨床上廣泛使用。當(dāng)患者發(fā)生拉米夫定耐藥后，往往加用阿德福韋酯優(yōu)化治療。由于阿德福韋酯有腎損害危險(xiǎn)[1]，本文對(duì)此進(jìn)行了分析，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年至2015年我院門診和住院HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者中對(duì)拉米夫定耐藥的138例患者的臨床資料，按年齡將患者分成兩組，老年組68例，年齡60～74歲，平均66歲；成年組70例，年齡23～56歲，平均43歲。排除急慢性腎病、服用影響腎功能藥物者。

1.2 方法

兩組患者均每天服用拉米夫定片[葛蘭素史克（天津）有限公司]100 mg，阿德福韋酯片劑[葛蘭素史克（天津）有限公司]10 mg。所有患者治療前血清HBV DNA均為陽(yáng)性。觀察治療12、24、48和96周時(shí)患者腎功能異常[腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）<50 ml·min-1·1.73 m-2或eGFR較基線下降≥30%]的累計(jì)發(fā)生率、血清肌酐、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率、HBV DNA復(fù)常率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療96周時(shí)，老年組腎功異常累計(jì)率高于成人組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表1）。老年組腎功能異?；颊甙⒌赂ｍf酯減量后HBV DNA出現(xiàn)突破10例，其中治療12周時(shí)1例，24周4例，48周5例；成年，其中治療24周時(shí)1例，48周1例。老年組eGFR下降較成年組嚴(yán)重，但在藥物減量后均有腎功能改善，但成年組恢復(fù)情況更佳（P<0.05，表2）。

3 討論

在中國(guó)慢性乙肝防治指南（2010年版）[2]的治療方案中，對(duì)于拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者，可加用阿德福韋酯片聯(lián)合抗病毒治療。因阿德福韋酯的抗病毒作用位點(diǎn)與拉米夫定不同，且價(jià)格相對(duì)便宜，更易獲取，耐藥發(fā)生率低，耐藥時(shí)間出現(xiàn)晚，大多數(shù)拉米夫定耐藥（出現(xiàn)YMDD變異）患者服藥后均可再次獲得抗病毒持續(xù)應(yīng)答，肝功能復(fù)常效果較好。阿德福韋酯是單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類似物，本身不具備抗病毒作用，而是在細(xì)胞激酶的參與下被磷酸化為阿德福韋二磷酸鹽，這才具備抗病毒活性作用。其作用機(jī)制是通過(guò)兩種方式抑制病毒復(fù)制：一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)，從而直接抑制DNA多聚酶；二是整合到病毒DNA鏈，直接終止多聚鏈延伸而最終導(dǎo)致復(fù)制過(guò)程終止。

目前研究發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯主要以藥物原型經(jīng)近端腎小管上皮細(xì)胞膜陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（HOAT-1）主動(dòng)攝取后分泌的方式排泄出腎臟[3]。研究表明大劑量（>30 mg）或長(zhǎng)時(shí)間服用阿德福韋酯后，其在腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)的濃度明顯高于其他組織[4]，導(dǎo)致細(xì)胞中線粒體DNA及細(xì)胞色素氧化酶（COX）缺乏，從而降低線粒體的代謝功能，使腎小管重吸收和分泌功能減退，甚至導(dǎo)致腎小管細(xì)胞凋亡[5-6]。老年患者因正常腎小球數(shù)目進(jìn)行性減少、腎小管間質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的老年性改變、腎小動(dòng)脈硬化等使其腎臟應(yīng)變能力相應(yīng)下降[7]，故在出現(xiàn)YMDD變異的老年乙肝患者治療中尤需重視阿德福韋酯使用的安全性。

本研究顯示，在加用阿德福韋酯后，兩組患者HBV定量均有明顯下降，病毒學(xué)及肝功能等生化檢查組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究還提示，阿德福韋酯導(dǎo)致腎損害與時(shí)間、劑量相關(guān)。首先，隨著聯(lián)合使用阿德福韋酯治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組腎功能損害病例逐步增多，大多在48～96周。同時(shí)，老年組的累及腎功能異常率較成年組明顯，且腎功能損害出現(xiàn)較早，最早出現(xiàn)在服藥后的第24周。兩組腎功能異?；颊叽蠖鄶?shù)出現(xiàn)在48周，而96周時(shí)兩組出現(xiàn)明顯差異。其次，阿德福韋酯導(dǎo)致的兩組共15例腎功能損害患者中除1例因腎功能持續(xù)損害換用恩替卡韋片外，其余腎功能異常患者在阿德福韋酯用藥量減至5 mg/d后的第4周，檢查中均出現(xiàn)不同程度的腎功能改善，而成年組好轉(zhuǎn)情況較老年組更佳，提示阿德福韋酯片的腎功能損害程度與劑量大小有相關(guān)。所以老年患者使用阿德福韋片治療時(shí)更應(yīng)注意腎功能變化，同時(shí)應(yīng)特別避免與有腎毒性的藥物聯(lián)合應(yīng)用，以免加重腎功能損害。再次，阿德福韋酯減量后（5 mg/d）持續(xù)觀察48周，雖有HBV DNA病毒學(xué)突破，但均維持在低滴度，并仍能維持丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平正常。本研究因樣本量較小，其安全性和適用性還有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究。

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