首發精神分裂癥額葉白質和海馬氫質子波譜的非對稱性異常及其治療1年后的變化☆

崔立謙鄧偉蔣莉君黃朝華陳壯飛李名立王強

王英成*馬小紅*龔啟勇※李濤*

·論 著·

首發精神分裂癥額葉白質和海馬氫質子波譜的非對稱性異常及其治療1年后的變化☆

崔立謙*△鄧偉*蔣莉君*黃朝華*陳壯飛*李名立*王強*

王英成*馬小紅*龔啟勇※李濤*

目的 探討首發精神分裂癥患者腦代謝物非對稱性的改變及其受非典型抗精神病藥物治療的影響。 方法 對符合美國精神障礙診斷與統計手冊第4版 （Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅳ）診斷標準的21例首發精神分裂癥患者和21名健康對照進行氫質子磁共振波譜掃描，并在治療1年后對患者再次進行掃描，檢測雙側額葉白質和海馬的 N-乙酰天門冬氨酸 （N-Acetylaspartate， NAA）、膽堿（choline，Cho）和肌酸（creatine，Cr），以Cr為參照物，分別計算雙側NAA／Cr、Cho／Cr比值。在治療前后對患者進行陽性和陰性量表（positive and negcotive symtoms scale，PANSS）、大體功能量表（global assessment function，GAF）評定。采用配對t檢驗進行腦代謝物非對稱性分析。 結果 非對稱性分析發現基線期健康對照組左側海馬NAA／Cr比右側高［（1.41±0.09）vs.（1.32±0.10），P＜0.05］，首發精神分裂癥組左、右側海馬代謝物比較，差異無統計學意義；而經過1年治療后，與治療前相比首發精神分裂癥組PANSS評分顯著降低（68.57±27.74 vs.97.95±13.81）、GAF量表評分顯著增加 （58.76±23.07 vs.28.05±8.99），均P＜0.05，精神分裂癥組左側海馬NAA／Cr比右側高［（1.41±0.10）vs.（1.31±0.13），P＜0.05］。健康對照組及首發精神分裂癥組治療前后雙側額葉白質代謝物差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論 首發精神分裂癥患者海馬NAA／Cr的非對稱性消失，經非典型抗精神病藥物治療后，在精神癥狀改善的同時海馬NAA／Cr的非對稱性恢復。

精神分裂癥 額葉 海馬 磁共振波譜

腦發育異常被認為是精神分裂癥發病的主要原因之一。右利手健康人大腦半球存在著以左側半球優勢的非對稱性改變，而多數研究發現右利手精神分裂癥患者大腦半球結構左大于右的非對稱性消失或逆轉，這種非對稱性的異常改變可能與遺傳有關，是精神分裂癥先天神經發育異常的標志之一［1－2］。最近的氫質子磁共振波譜（proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）研究發現精神分裂癥陽性癥狀為主型患者額葉、海馬區的各代謝物異常均表現為左側低于右側［3］，提示精神分裂癥患者兩側大腦半球的代謝物也存在非對稱性的改變，但這種改變仍需進一步證實，目前也不清楚藥物治療對其的影響。

本研究納入首發未服藥的精神分裂癥患者，在治療前和治療1年后，通過單體素1H-MRS技術對患者前額葉白質、海馬腦組織N-乙酰天門冬氨酸（N-Acetylaspartate，NAA）、膽堿（choline，Cho）、肌酸（creatine，Cr）3種代謝物進行定量評估，進行非對稱性分析，旨在探討精神分裂癥患者腦代謝物非對稱性的改變及非典型抗精神病藥物治療的影響，為揭示精神分裂癥的病因學和治療機制提供線索。

1 對象和方法

1.1 研究對象 為來自2006年6月至2008年6月華西醫院心理衛生中心住院的精神分裂癥患者，入組標準：①符合美國精神障礙診斷與統計手冊第4版 （the fourth ediction of diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-Ⅳ）精神分裂癥或精神分裂樣障礙的診斷標準者。所有在入組時診斷為精神分裂樣障礙的患者（8例）均進行了至少6個月的隨訪，并在隨后的隨訪研究中修正診斷為精神分裂癥。②首次發作，病程小于2年，未服用過任何抗精神病藥物。排除標準：①神經系統疾病、嚴重軀體疾病及腦外傷史；②DSM-Ⅳ軸Ⅰ其他精神障礙。2年間積累的磁共振掃描入組患者60例，符合1年隨訪要求的21例，年齡16～48歲，男5例，女性16例，平均（23.0±9.4）歲；病程 0.3月～22月，1.3（8.4）月［中位數（四分位間距）］；受教育年限9～16年，平均（12.1±2.2）年。

健康對照組均來自廣告征集志愿者，共21名健康人，男5例，女16例；年齡17～49歲，平均（22.7±9.0）歲；平均受教育年限（11.7±1.4）年；均排除軀體疾病、精神神經系統疾病及陽性精神疾病家族史。

兩組對象的年齡、受教育年限的差異均無統計學意義（t＝0.12，P＝0.91；t＝0.65，P＝0.52）。全部對象均為右利手。本研究經四川大學華西醫院倫理委員會批準，研究對象均對本研究知情同意，并簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床評定 由同一位經驗豐富的精神?？漆t師在進行1H-MRS掃描前對研究對象進行一般情況調查。所有患者入院后均接受了為期1年的非典型抗精神病藥（利培酮、喹硫平、奧氮平、阿立哌唑）系統治療。對精神分裂癥患者在治療前和治療1年后進行陽性和陰性量表 （positive and negative symptoms scale，PANSS）和大體功能量表（global assessment function，GAF）評定。

1.2.21H-MRS檢查 使用3.0T磁共振掃描系統（美國通用公司，8通道頭部線圈）在治療前（基線期）和治療1年后進行掃描。每次掃描前均經過嚴格的質量保證檢測，以確保信號的穩定性。所有納入者首先進行常規頭部磁共振成像 （T1加權自旋回波序列圖像和T2加權梯度回波序列圖像），由一名經驗豐富的影像科醫師對其進行診斷，未發現顯著形態學異常者才進入后續的掃描序列。額葉數據采集時先采集純軸位3DT1圖像，用以定位。高分辨 3D T1圖像通過 3D擾相梯度回波序列（spoil Gradient Recalled，SPGR）獲得，掃描參數如下：重復時間（repeat time，TR）8.5 ms，回波時間（echo time，TE）3.4 ms，翻轉角（flip angle）12°，層厚（slice thickness）1 mm，單次激發（one NEX），視野（field of view，FOV） 24 cm×24 cm， 矩陣（matrix size，MS）256×256，體素大?。╲oxel size）0.47× 0.47×1 mm，全腦共采集156層軸位圖像。左右兩側額葉白質區選取體素的上下、左右、前后徑大小分別為2×2×2 mm，避開顱骨、脂肪、氣腔及腦脊液等結構。海馬數據采集首先沿海馬長軸快速定位成像，T2FSE序列，層厚2 mm，共18層，掃描時間為1 min 44 s。然后確定感興趣區（region of interest，ROI），盡量選取包含海馬整個頭、體、尾的灰質，避開接觸顱底結構及腦脊液，體素體積根據個體差異確定，同一個體雙側ROI大小一致。1H-MRS數據采用單體素多次采集，TR 1500 ms，TE 35 ms，平均次數（Number of Average，NA）128次，掃描時間為3 min 48 s。機器自動勻場、水抑制及調諧，信號經系統軟件處理后轉換為波譜圖及數據來反映NAA、Cho和Cr的相對水平，并以Cr為參照物，計算NAA／Cr、Cho／Cr。每次掃描前均經過嚴格的質量保證檢測，以確保信號的穩定性。

1.3 統計學方法 使用SPSS 13.0統計軟件對數據進行統計分析?；颊呓M、對照組各代謝物雙側對應腦區間比較采用組內配對t檢驗，統計結果用（±s）表示，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者藥物治療情況 入組患者選用非典型抗精神病藥物，服用利培酮11例，2～8 mg／d，平均劑量（6.2±1.1）mg／d；喹硫平3例，600～1200 mg／d，平均劑量（817.2±150.3）mg；奧氮平5例，10～20 mg／d，平均劑量（13.6±5.5）mg／d；阿立哌唑2例，10～30 mg／d，平均劑量（17.5±6.5）mg／d。治療1年后，有2例服用利培酮換用奧氮平，1例服用阿立哌唑換用奧氮平；利培酮平均劑量 （3.1±1.1）mg／d，喹硫平平均劑量（633.2±100.5）mg／d，奧氮平平均劑量 （10.5±3.6）mg，阿立哌唑平均劑量（13.3±3.5）mg。

2.2 患者組治療前后PANSS量表和GAF量表評分比較 與治療前相比，患者組PANSS總分（t＝4.35）、一般病理分（t＝4.01）、陽性（t＝4.44）和陰性（t＝2.40）量表分在治療一年后降低，差異有顯著統計學意義 （均P＜0.05）；GAF分在治療后升高，差異有顯著統計學意義（t＝5.96，P＜0.01），見表1。

2.2 患者組治療前、后與對照組雙側腦代謝物水平比較 健康對照組在基線期組內左側海馬NAA／Cr比右側高，差異有統計學意義（t＝2.52，P＝0.02），左右兩側前額白質NAA／Cr、Cho／Cr及左右兩側海馬Cho／Cr對比，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2?；颊呓M在基線期組內左右兩側前額白質、海馬NAA／Cr和Cho／Cr對比，差異均無統計學意義（P＞0.05）；經過1年治療后，患者組內左側海馬NAA／Cr比右側高，差異有統計學意義 （t＝3.45， P＜0.01），左右兩側前額白質NAA／Cr、Cho／Cr及左右兩側海馬Cho／Cr對比，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表1 患者組治療前后臨床量表評分

表2 患者組治療前后及正常對照額葉白質和海馬氫質子波譜代謝物非對稱性比較

3 討論

本研究顯示，在基線期健康對照組海馬NAA／Cr存在左高右低的非對稱性，而首發精神分裂癥患者這種非對稱性消失。在以往的報道中，精神分裂癥患者腦結構和功能非對稱性發生改變的結果已在多個研究中得到支持，這種改變多為左側優勢的減弱或消失［1］。在精神分裂癥患者一級親屬中也發現非對稱性的改變［2，4］，說明腦半球非對稱的干擾是精神分裂癥的生物學危險因素。有學者提出了腦非對稱性異常是精神分裂癥病理學基礎的假說，其病因可能是建立兩側半球非對稱性的基因調控過程出現了異常［1］。本研究結果也證實了首發精神分裂癥患者海馬NAA／Cr非對稱性分布的消失。NAA主要存在于神經元細胞，在線粒體內產生，在線粒體酶的作用下由乙酰輔酶A和天冬氨酸合成，因此對氧化磷酸化敏感，是神經元及神經結構完整性的標志，NAA和／或NAA／Cr比率降低提示神經元喪失和／或軸突喪失、神經元功能紊亂。在早前大樣本研究結果中，并未發現首發精神分裂癥患者腦代謝物與健康對照有差異［5］，本研究結果提示精神分裂癥腦海馬NAA／Cr非對稱性的改變也許是早期和敏感的變化。本研究發現與國內報道的首發精神分裂癥陽性癥狀為主型患者左側海馬頭NAA／Cr和Cho／Cr小于右側的結果不一致［3］，可能與掃描設備和方法、感興趣區的定位不同有關。

對精神分裂癥患者進行為期1年的非典型抗精神病藥物治療后，PANSS量表總分、陽性量表、陰性量表和一般病理分顯著下降，同時，患者組海馬部位的NAA／Cr指標恢復了左高右低的非對稱性，這與基線期健康對照組相同。最近的meta分析認為精神分裂癥患者腦部NAA的減少是非進展性的，無論首發或慢性患者NAA減少的程度無差異，而非典型抗精神病藥物可以阻止NAA的減少，甚至增加NAA的水平［6－7］，因此推測海馬NAA／Cr非對稱性的恢復可能與非典型抗精神病藥物的神經保護作用有關［8］。另外海馬NAA／Cr非對稱性的改變也可能與Cr的非恒定有關［9］，Cr是細胞新陳代謝的標記物，疾病早期階段海馬代謝活動的增高引起 Cr的增加［10－11］，導致 NAA／Cr的減少和非對稱性的改變，而后期的藥物治療可以逆轉這一改變。這種推測尚需要設計合理的縱向研究來支持。既往發現電抽搐治療可以引起精神分裂癥患者額葉血流左大右小的非對稱性增加，但雙相障礙患者不出現這種改變［12］。在前期的報道中，我們也發現經藥物治療的慢性精神分裂癥患者存在海馬NAA／Cr左大右小非對稱性的改變，而雙相情感障礙患者中未發現［13］。本研究從代謝物分布的角度證實了非典型抗精神病藥物對海馬NAA／Cr非對稱性的恢復作用，由于目前非典型抗精神病藥物治療對腦代謝物非對稱性影響的研究較少，這種影響是否具有特異性需要進一步證實。

本研究發現精神分裂癥患者治療前后和健康對照一樣，額葉白質的代謝物雙側分布無差異，與國外對額葉白質進行彌散張量成像和波譜聯合分析的陰性結果相一致［14］，也支持陳麗君［15］報道的第二代抗精神病藥短期治療對精神分裂癥患者額葉代謝物水平無明顯影響的發現。但與王穎［2］發現的精神分裂癥患者左側額葉白質Cho／Cr小于右側的結果不相符。額葉白質代謝物的分布可能不同于額葉灰質代謝物的非對稱性分布［16］。

本研究的不足在于未對基線期健康對照進行1年后波譜掃描分析，未對被試區分性別進行研究；也未能對非對稱性的改變與臨床量表進行相關分析，這些不足在一定程度上限制了結果的解釋。在本研究2年內積累的60例患者中，符合隨訪1年要求的有21例，其余未納入統計的患者，部分是由于隨訪時間未到年，部分是失訪，粗略統計的失訪率約為50%。在納入統計的21例隨訪患者中，有4例患者PANSS評分在治療后下降小于30%，與治療有效的樣本量比較，所占比例較小，因此對結果的影響應該不大，在以后的研究中，需要在積累足夠樣本的基礎上，根據患者不同療效進行分類比較研究。

總之，本研究從代謝物分布的角度對非典型抗精神病藥物的治療機制進行了初步的探討，表明首發精神分裂癥患者海馬NAA／Cr非對稱性消失，非典型抗精神病藥物治療可恢復非對稱性，此結果尚有待進一步驗證。在將來的研究中，需要在區分性別的基礎上，根據治療效果進行代謝物的分類分析。

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Longitudinal follow-up of asymmetric changes by proton magnetic resonance spectroscopy in first-episode schizophrenia patients.

CUI Liqian，DENG Wei，JIANG Lijun，HUANG Chaohua，CHEN Zhuangfei，LI Mingli，WANG Qiang，WANG Yingcheng，MA Xiaohong，GONG Qiyong，LI Tao.The Mental Health Center＆Psychiatric Laboratory，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China.Tel：028－85164021.

Objective To investigate asymmetric changes of the prefrontal lobes and hippocampus before and after treatment in first-episode schizophrenia patients using proton magnetic resonance spectroscopy （1H-MRS）.Method 21 first-episode schizophrenia patients and 21 healthy subjects matched for age， gender， and years of education were included in the study.1H-MRS was performed in two sides of the hippocampus and frontal lobes regions before and one year after treatment The ratios of N-Acetylaspartate（NAA），choline（Cho）to creatine（Cr）were measured.The patients were also assessed by （positive and negative symptoms scale， PANSS） and（global assessment fumction，GAF）.One-sample T test and paired-samples T test were used for statistic process.Results The NAA／Cr was significantly higher in the left hippocampus than in the right （1.41±0.09 vs.1.32±0.10） forhealthy control subjects（P＜0.05）.There are no significant difference in brain metabolites between the left and right hippocampus in the first episode schizophrenia patients（P＞0.05）.One year following treatment，the NAA／Cr ratio was significantly higher in the left hippocampus than in the right（1.41±0.09 vs.1.32±0.10）for the schizophrenia patents concomitant with the improvements of PANSS（58.76±23.07 vs 28.05±8.99）and GAR（68.52±27.74 vs.97.95±13.81）（P＜0.05）.There was no significant difference at brain metabolites between the left and right frontal lobes regions in the first episode schizophrenia patients before and after treatment and healthy control subjects.Conclusion Asymmetry of NAA／Cr disappears in the hippocampus in the first-episode schizophrenia whereas treatment of atypical antipsychotics can attenuate the asymmetry of NAA／Cr.

Schizophrenia Frontal lobe Hippocampus Magnetic resonance spectroscopy

R749

A

2012－01－30）

（責任編輯：文飛）

10.3969／j.issn.1002－0152.2012.05.001

國家自然科學基金重點項目（編號：30530300）；973課題（編號：2007CB12301）*

四川大學華西醫院精神醫學研究室（成都 610041）

（E-mail：xuntao26＠hotmail.com）

※ 四川大學華西醫院臨床磁共振研究中心

△ 廣州醫學院第一附屬醫院精神醫學科