微流控床邊檢驗系統的流體操控方法研究進展

摘 要 綜述了近年來面向床邊檢驗應用的微流控分析儀器的研究進展。針對儀器微型化過程中所面臨的流體操控自動化的發展瓶頸，以流體操控方式對當前床邊檢驗分析系統進行了分類。評述了適用于現場床邊檢驗應用的各類流體操控方式的優缺點及適用范圍，并展望了微流控床邊檢驗分析系統的發展方向和前景。

關鍵詞 微流控學； 床邊檢驗； 分析儀器微型化； 微流體操控；評述

1 引 言

床邊檢驗（Point of care testing， POCT）又稱床旁檢測，是指在病人身邊或附近進行的測試。由于能顯著縮短樣品周轉時間，快速提供檢驗結果，POCT已成為臨床檢驗的一個重要發展方向。除了基本的儀器分析性能外，床邊檢驗還對儀器的分析速度、便攜性和自動化程度等方面提出了全方位的要求。微流控技術因其快速高效的分析、自動化的流體操控和易于微型化等突出特點，成為了當前推動POCT儀器發展的主要技術。完整的POCT操作通常包括樣品的引入和前處理、試劑的儲存、試劑和樣品的準確量取、樣品和多個試劑的順序混合反應、分離分析等一系列繁瑣復雜的過程。雖然上述過程可在不同的微流控系統內分別實現，各種檢測器也已實現了微型化^[1，2]，但實現全系統部件和操作的綜合集成仍然是一個重大挑戰。微流控POCT儀器可按照分析方法、檢測器類型以及應用體系等不同方法進行分類。由于實現上述綜合集成的關鍵之一在于貫穿整個分析過程的流體操縱和控制，因此，流體操控方法也成為制約當前微流控POCT系統實用化的瓶頸之一。本文將依據微流體驅動操控方式的不同對當前微流控POCT系統進行分類，重點介紹高集成度、較具商品化雛形的微流控POCT系統。

微流控分析中常用的高精度注射泵和聚二甲基硅氧烷（PDMS）氣動微閥微泵雖然具有精密的液體量取和復雜的流體操控能力，但其系統難以實現集成和微型化，因而在POCT中的應用受到限制。目前，常見POCT系統的驅動方式主要包括壓力驅動、離心力驅動、電濕潤驅動和毛細作用力驅動4種。

2 集成化微流控床邊檢驗系統

2.1 壓力驅動的POCT系統

在集成化微流控POCT系統中，通常使用的壓力驅動模塊有電解泵^[3～5]、壓縮氣體泵^[6]、化學分解泵^{[7， 8]}和直接氣壓差驅動^{[9， 10]}等。但這些泵難以提供準確穩定的液體驅動速度，無法通過控制驅動時間測量所驅動的液體體積。因此，在實際應用中，往往采用試劑預封裝的方法預先將一定量的試劑溶液封裝在芯片儲液池內。在樣品分析過程中，只需將所有預封裝的試劑驅動進入分析通道即可。其原理如圖1所示，各分析試劑準確量取后儲存在儲液池中，每個儲液池通過微通道與后方的驅動泵相連，各驅動泵可分別控制，由此可實現分析中多溶液、多步驟的復雜操作。

Liu等^[3]報道了一種電解泵驅動的集成芯片DNA自動分析系統。分析所需的試樣、清洗液、雜交試劑和PCR試劑等都預先量取并封裝在芯片的各儲液池內。各儲液池通過通道連接獨立的電解泵，通過電解水產生H2和O2， 驅動儲液池內的溶液。芯片上還集成了控制各流路的石蠟熱熔閥、半導體加熱/制冷器、壓電混合器和微陣列電極檢測器。該系統實現了包括病原體捕獲、DNA提取、PCR擴增、DNA雜交檢測等多步復雜操作的自動化。此后，Liu等又采用類似結構的芯片結合DNA微陣列檢測芯片實現了人白血病細胞（K562）基因^[4]和流感病毒^[5]的分型和部分測序。此類系統流體驅動操作簡單可靠，容易實現自動化，系統集成度高。不足之處在于試樣需要預封裝在芯片內，未能實現試樣的現場引入，這不利于POCT系統在現場的實際應用。

Ahn等^[6]報道了一種壓縮氣體驅動的，用于全血中CO2、乳酸、葡萄糖檢測的微流控芯片。芯片上集成了取樣探針、試樣量測單元、壓縮氣體微氣囊、加熱器、突破閥、液體分配器和生物傳感器等部件。工作時，由取樣探針吸取血液至充滿試樣量測單元，然后開啟氣囊下方的加熱器，加熱融化氣囊壁釋放出氣體，氣體膨脹驅動血液通過液體分配器分別流過3個電化學檢測器，實現3個指標的同時檢測。該系統實現了微泵的集成，有開放的試樣引入口，但在流體的驅動過程中，氣體釋放過快導致部分溶液殘留在通道內壁，而難以實現預封裝液體的定量驅動。Do等^[7]在此基礎上以偶氮二異丁腈化學推進劑替代壓縮空氣為液體驅動源。芯片結構和驅動控制儀器如圖2所示，工作時，金屬加熱器加熱偶氮二異丁腈，使其受熱分解產生氮氣，氮氣推動樣品池內的血液通過電化學檢測器。通過控制加熱時間和加熱溫度（電流），能較好地控制流體的流動速度。該系統成功用于血液中乳酸、血氧和葡萄糖3個指標的同時分析，真正實現了分析過程的全集成和自動化。 圖2 化學推進劑驅動的全血多指標分析芯片和配套驅動檢測儀器^[7]

Fig．2 Schematics of the pressuredriven microfluidic chip^[7]（Reproduced by permission of The Royal Society of Chemistry）

Linder等^[9]用負壓抽吸預封裝液段的方式實現了固相免疫分析的多步操作。分析前，在一段聚乙烯管內以氣相間隔液段的形式，預先存儲免疫分析所需的各種試劑。分析時，通過注射器抽吸的方法驅動各試劑順序通過固定了免疫試劑的微通道，實現多步固相免疫分析操作。該系統被成功用于艾滋病病毒的免疫測定。Liu等^[10]用簡單的發條定時器帶動滾珠擠壓芯片氣囊的方法實現了多溶液的順序定時驅動。發條定時器的轉子底部安裝有突起的滾珠，各滾珠位置對應芯片上各試劑的驅動氣囊，轉子轉動可實現定時擠壓各氣囊，氣囊受壓后驅動對應液池的溶液流向反應池。該系統成功用于唾液中HIV抗體的測定，其優點在于以簡單可靠的方式實現了不同的微量溶液的定時驅動。

2.2 離心力驅動的POCT系統

離心力驅動^[11～14]是微流控系統中一種獨特的驅動方式，其系統通常由圓盤形芯片、驅動電機和檢測裝置構成。芯片工作原理如圖3所示，芯片上可以加工多個微流控分析單元進行并行分析。各種試劑和試樣預先儲存于芯片的各儲液池中，各液池都開有進氣口并與主通道相連。儲液池出口設計有被動突破閥，突破閥的結構通常為一局部憎水的微通道或具有特殊結構的微通道（如通道截面由小變大或魚骨狀結構的微通道）。突破閥的開啟決定于微通道的尺寸、通道表面的憎水性質、流體的特性和驅動電機的轉速等因素。工作時，由于各液池距離芯片轉軸軸心的距離不同，所受的離心力也不同。同一轉速下，離轉軸遠的儲液池內溶液因受的離心力最大，率先突破閥的阻隔進入主通道。隨著轉速的提高，離轉軸較近的溶液再依次進入主通道。因此可通過設置液池與轉軸間距和調節電機轉速的方法，控制試樣試劑進入相應通道的順序和時間，完成復雜的反應操作。該方法的突出優點是只用一個電機即可實現多種流體的順序驅動，且芯片上沒有活動部件，可靠性較高，適合用于多步液體操作或并行分析的場合。但由于芯片工作時處于高速旋轉狀態，通常只能使用光學檢測方法，難以進行電化學檢測，因此其應用范圍受到一定限制。

Fig．3 Schematic diagram of the CD chip

1. 試樣（Sample）； 2，3. 試劑（Reagent ）； 4. 反應池（Reaction chamber）； 5. 主通道（Main channel）； 6. 突破閥（Passive valve）； 7. 進氣口（Vent hole）。

Grumann等^[15]在離心力驅動芯片上實現了血清中血紅蛋白的測定。芯片上集成了試劑、試樣儲液池和檢測流通池。工作時，利用離心力將試樣和試劑驅動到流通池進行混合反應，完成顯色反應后由離心芯片上方的吸收光度檢測器進行檢測。Lai等^[16]在離心芯片平臺上實現了基于酶聯免疫吸附測定法（Enzymelinked immunosorbent assay， ELISA）的小鼠雜種細胞培養液中IgG的測定。通過程序控制電機轉速，順序將試樣、清洗液、熒光標記二抗、清洗液、底物、清洗液等溶液引入檢測池內，完成免疫反應，芯片上共分布了24個并行分析單元。該系統可實現ELISA整個操作過程的自動化，但最后各檢測池的熒光強度信號由一臺熒光倒置顯微鏡讀出，尚難以滿足POCT應用中對現場實時檢測的要求。

雖然離心芯片平臺可實現如ELISA等復雜的流體操作，但在進行全血樣品分析時仍存在較大的問題。由于全血分析第一個步驟通常都需進行血漿和血細胞的分離，在離心芯片系統中，這種分離通常需要一個相對較高的離心轉速，而在系統達到這個轉速前，其它試劑通常已沖破突破閥的限制而開始相互混合。

2007年，Lee研究組^[17]通過在離心力驅動芯片上引入光控蠟閥的方法實現全血分析。其原理是在芯片通道固定鐵氧化物納米顆粒和石蠟混合物構成蠟閥。初始石蠟為固體，閥呈關閉狀態；需要開啟時，用激光照射石蠟，鐵氧化物納米顆粒吸收激光能量后升溫致石蠟融化，蠟閥開啟。蠟閥的使用避免了高離心轉速全血分離過程對其它流體操作的影響，顯著提高了離心芯片對流體操控的靈活性，該系統成功實現了全血中乙肝病毒和大腸桿菌的DNA提取及分析。2009年，該研究組^[18]在此基礎上設計了基于ELISA方法的全血乙肝指標的分析芯片。芯片通道和儀器結構如圖4所示。芯片上分布了3個并行的獨立分析單元，每個單元內加工了多個儲液池和對應的光控蠟閥，用于全血試樣、清洗液、固定了抗體的微珠懸液和底物等液體的儲存和控制。分析時，先實現血漿的分離，再將血漿和固定了抗體的微珠混合，然后通過清洗、酶催化顯色等過程，最后將產物溶液驅動到檢測池進行吸光度檢測。該系統成功實現了全血中3個指標乙肝抗原HBV、乙肝表面抗原HBsAg和乙肝表面抗體AntiHBs的同時自動分析。

圖4 （A）全血中乙肝指標分析離心芯片通道結構和功能；（B）離心芯片血液分析儀外觀及內部結構

Fig．4 （A） Disc design showing Microfluidic layout and functions of disc design， and （B） image and schematic diagram of the blood analyzer^[18]. （Reproduced by permission of The Royal Society of Chemistry）

2.3 電濕潤驅動的POCT系統

電濕潤驅動是微流控技術中最為靈活的液體操控方式之一，在POCT應用中顯示出很大的發展潛力。其原理如圖5所示，芯片為上下兩層結構，流體以液滴形式夾在兩層結構中間進行操控。上層芯片加工有一公共的電極，下層芯片表面加工多個獨立的電極，電極表面覆蓋絕緣層和疏水層。下層芯片各電極可單獨控制，電極通電時其表面張力減小，斷電時表面張力升高。在相鄰兩電極間通斷電，可使其表面的液滴由斷電電極向通電電極移動。通過在不同電極間交替通電，可驅動液滴沿著電極排布的路徑移動。由于可采用低頻交流電壓驅動，被操控液滴中無電流通過，所以電濕潤技術可以用來驅動各種水溶液，包括復雜生物試樣（如血液等）。除驅動液滴外，電濕潤技術還可用來進行液滴的合并和拆分^[19]等操作，組合上述操作可實現溶液的量取^{[20， 21]}、試劑和試樣的混合^[22]等分析操作。

1. 基層（Substrate）；2. 上電極（Upper electrode）；3. 疏水層（Hydrophobic layer）；4. 介電層（Dielectric layer）；5.下電極陣列（Lower electrode array）；6.液滴（Droplet）。（A）電極a加電，液滴停在電極a表面（The droplet on the surface of electrod a with a voltage opplied on electrode a）；（B）電極b加電，液滴從電極a移動到電極b（The droplet moves from electrode a to b by applying a voltage on electrode b）；（C）電極c加電，液滴從電極b移動到電極c（The droplet moves from electrode b to c by appplying a voltage on electrode C）。

Srinivasan等^[23]用電濕潤液滴操控平臺實現了血清中葡萄糖的測定。試樣和試劑儲存在芯片的液池中，工作時，分別從液池中取出一定量的試劑和試樣形成液滴，由電極驅動液滴混合完成反應。反應后產物液滴被驅動到檢測區進行吸光度檢測，實現血糖的酶顯色分析。

Abdelgawad等^[24]報道了一種電濕潤芯片和毛細管電泳芯片結合的細胞分析芯片。細胞溶出液、酶解液、熒光標記試劑等先以液滴形式滴加在電濕潤芯片上。首先，驅動細胞溶出液與酶解液混合，再與熒光標記試劑混合，依次實現細胞溶出物的酶解和酶解后氨基酸的熒光標記過程，最后將該混合物驅動到電泳芯片的進樣通道，進行毛細管電泳分離和激光誘導熒光檢測。

Sista等^[25]報道了基于電潤濕芯片的多功能分析平臺，能實現復雜的DNA實時熒光定量PCR分析和細胞磁珠免疫分析。分析芯片和配套的微型化儀器如圖6所示，分析前試樣與所需試劑被預先裝載在對應的芯片儲液池中，可用于12個試樣的并行分析。進行DNA分析時，定量移取DNA試樣和試劑液滴并混合，混合液滴在60 ℃和95 ℃的兩個芯片溫區間往復移動并用熒光檢測器實時測量其熒光強度，實現了DNA的熒光定量PCR分析的自動化。在磁珠免疫分析中，利用電濕潤效應驅動全血試樣液滴與磁珠一抗液滴、圖6 用于DNA實時熒光PCR分析和磁珠免疫分析的數字微流控芯片原理圖（A）、實物圖（B）及集成化分析儀（C）

Fig．6 Schematic diagram （A） and appearance （B） of the digital microfluidic chip for realtime PCR

analysis of DNA and magnetic bead immunoassay; （C） The integrated analyzer with digital microfluidic

chip \\ （Reproduced by permission of The Royal Society of Chemistry）二抗液滴依次混合反應，然后將混合液滴通過磁場區域實現磁珠捕獲，再將清洗液和化學發光底物液滴依次驅動到磁珠位置，實現磁珠的清洗和化學發光反應，最后將溶液驅動到檢測區由光電倍增管進行檢測。 圖7 微流控紙芯片原理圖

Fig．7 Schematic diagram of microfluidic paperbased chip

1. 疏水區域（Hydrophobic zone）； 2. 親水通道（Hydrophilic channel）； 3. 試樣滴加區（Sampling zone）； 4. 試劑和檢測區（Reagent and detection zone）。

在上述系統中，芯片表面存在的非選擇性吸附會產生液滴間的交叉污染。針對該問題，Yang等^[26]提出了一種可更換薄膜的解決方案。在電潤濕芯片表面貼覆一層薄膜進行液滴操作，薄膜同時作為電潤濕系統的疏水層，每次分析后更換薄膜。試劑的預封裝通過在薄膜表面滴加試劑后風干的方式實現。該法在解決交叉污染、試劑預封裝以及降低單次分析成本方面有著較強的優勢，但在薄膜的可靠性和一致性等方面尚有待進一步完善。

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2.4 毛細作用力驅動的紙芯片POCT系統

毛細作用力驅動是微流控系統中一種常見的流體驅動方式。在POCT領域，這種驅動方式主要應用于微流控紙芯片系統中。Whitesides研究組在紙芯片領域進行了一系列開拓性工作，包括芯片的制作方法^[27～35]、流體操控原理^{[36， 37]}以及檢測方法^[38～40] 等方面的研究。紙芯片通常由紙芯片基片經過疏水或親水處理加工而成，親水區域可以作為微流控分析通道，提供試樣和試劑的儲存區、反應區和檢測區。紙芯片系統通常采用直接將分析試劑溶液滴加在特定區域后待水分蒸發的方法實現試劑的預封裝。與當前市場上銷售的POCT試紙條系統（如血糖檢測試紙條）相比，微流控紙芯片的最大優勢是能實現多通道、多指標的并行分析。此外，在紙芯片系統中還易于進行具有三維結構的通道的加工^{[41， 42]}。

在紙芯片的現場檢測方面，Whiteside研究組^[43]提出了一種紙芯片結合拍照手機的遠程診斷系統。該系統基于顯色反應，在紙芯片上幾個區域預先固定葡萄糖和蛋白質的顯色試劑，分析時將人工合成尿樣滴加在試樣區，尿樣依靠毛細作用力進入到試劑區，分別反應后顯色，通過手機攝像頭對顯色區拍照，并將照片用彩信遠程傳送給專業分析人員，對結果數據進行分析，獲得尿樣中葡萄糖和蛋白質的含量信息，實現低成本的遠程診斷。此后該研究組^[44]還研制了一種采用電化學檢測的紙芯片，可以利用商品化的血糖計作為檢測器進行檢測。芯片結構如圖8所示，芯片上加工有碳電極，電極間的檢測區預先固定了硫氰化鐵和葡萄糖氧化酶，試樣通過試紙下端吸入檢測區， 圖8 微流控紙芯片及作為讀數計使用的商品化血糖儀^[44]

Fig．8 The microfluidic paperbased chip and corresponding reader （commercial glucometer）^[44] （Reproduced by permission of The Royal Society of Chemistry）試樣中葡萄糖與試劑發生氧化還原反應，利用血糖儀測定反應產生的電流可獲得試樣中葡萄糖的含量信息。通過在檢測區固定不同的酶催化劑，該系統最終成功實現血糖、乳酸、膽固醇和水溶液中酒精含量的快速分析。

3 總結與展望

綜上所述，在微流控分析領域，已經發展出眾多適合于POCT系統的流體驅動技術和方法，部分儀器已經出現了商品化的雛形。但從POCT系統的實際應用角度來看，仍有一些問題需要解決和完善。如在壓力驅動和離心力驅動芯片系統中，試劑多以液體形式進行封裝和儲存，如何在長時間儲存過程中保持溶液內生物試劑（如酶或抗體）的活性仍然是一個挑戰。目前，采用干粉形式儲存生物試劑，分析時通過加入緩沖液現場配制試劑來保證試劑的生物活性，是一種有前途的解決方法。對于電濕潤驅動系統，仍然存在著不同溶液通過同一電極表面時產生的交叉污染問題，一種可能的解決方法是通過使用可更新的電極表面薄膜來避免交叉污染。對于紙芯片，目前研究主要集中于芯片的設計和制作工藝，其系統的檢測方法較為單一，多采用光度比色法。如能研制便攜式電化學或熒光檢測儀，則可進一步提高系統的檢測靈敏度，顯著拓展紙芯片系統的應用領域。相信隨著相關研究的不斷深入，微流控分析技術將日趨成熟，有望在近期實現微流控POCT分析儀器在實用化和商品化方面的全面突破。

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Microfluid Manipulation Methods of Microfluidic

Instruments for Point of Care Testing

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PAN JianZhang， FANG Qun

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（ Institute of Microanalytical Systems， Chemistry Department， Zhejiang University， Hangzhou 310058）

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Abstract The developments of microfluidic analytical instruments for point of care testing （POCT） are reviewed. The characteristics of different microfluid manipulation techniques are introduced. The prospects of various microfluidic POCT instruments are also discussed.

Keywords Microfluidics; Point of care; Miniaturization of analytical instruments; Microfluid manipulation; Review

（Received 20 July 2011; accepted 17 October 2011）