2- 甲基 -5- 硝基咪唑合成工藝研究及應用

2012-04-01 01:57:50蔡紹安韋炳雙

化工技術與開發 2012年11期

蔡紹安，韋炳雙

（廣西易多收生物科技有限公司河池化工廠，廣西河池 547001）

2- 甲基-5- 硝基咪唑除用于治療滴蟲、阿米巴病及蘭氏賈第鞭毛蟲病外，還廣泛用于抗厭氧菌感染。1962年Shinn偶然發現甲硝唑對厭氧菌具有強大的殺菌作用。1985年版《中國藥典》收載甲硝唑主要用于抗阿米巴，抗滴蟲及抗厭氧菌感染。甲硝唑能選擇性地進入原蟲體（包括滴蟲、阿米巴、梨形鞭毛蟲、結腸小袋纖毛蟲等）及厭氧菌體內，干擾細菌的生長繁殖，導致細胞死亡。2- 甲基-5- 硝基咪唑在工業上也是合成醫藥原料藥甲硝唑（MTZ）、塞克硝唑及獸藥達美素的重要中間體，而MTZ被世界衛生組織推薦為抗厭氧菌的首選藥物，被我國列為基本藥物之一，同時也用于化學合成的硝基咪唑類藥物，是一種重要的有機精細化工中間體。

正因為用途廣泛，2- 甲基-5- 硝基咪唑的合成方法已被廣泛研究，工業上大多采用2- 甲基咪唑作原料，在濃硫酸介質中，于高溫下滴加濃硝酸進行硝化反應而得，分子式C4H5N3O2，相對分子質量127.10，外觀為淺白色結晶體，熔點252~254℃，難溶于水。由于該物質存在4位和5位硝基異構體，因此嚴格應稱為2- 甲基-5（4）- 硝基咪唑，為甲硝唑合成的起始原料。

1 合成方法

2- 甲基-5- 硝基咪唑的合成方法是由2- 甲基咪唑經硝化反應而得[1]，將硫酸、2- 甲基咪唑、硫酸鈉先后投入反應鍋中，攪拌加熱，于150~160℃滴加硝酸，完畢繼續反應1h，降溫至140℃以下，加水后用氨水調節pH 至3.5~4，析出結晶，過濾，水洗至中性，烘干，得產品。由于該法的收率低，硝化反應產生的氮氧化物對環境造成污染，因此近年來對工藝做了較多的改進。值得注意的是，滴加硝酸的反應溫度是個很敏感的控制指標，控制不好易產生爆沸，甚至會產生爆炸。

1.1 改進工藝條件及原料

石啟增，夏四清[2]在140~145℃時先加一半的硝酸進行硝化，濃縮脫水后，再將剩余的一半硝酸加入進行硝化，優點在于反應溫度低，反應條件平穩，有利于操作及安全，用酸量少。張焱等[3]先投入濃硫酸，在110℃下投入2- 甲基咪唑和添加劑，立即加硝酸，利用反應釜內放出的熱量，平穩而迅速地升溫至135~145℃，而不需專門的加熱裝置，同時縮短了反應時間，反應溫度容易控制，反應平和。楊世昕[4]先將2- 甲基咪唑制成2- 甲基咪唑硝酸鹽，再采用發煙硫酸（游離SO3＞15%）作原料，按原料配比及反應溫度進行硝化，收率穩定在80%以上。沙耀武[5]通過加入5%尿素和50%硫酸銨作為助劑，消除了反應產生的氮氧化物，在硝化過程中先將硝酸與原料混合，在120~130℃滴加硫酸，加畢升溫至140℃反應1h，補加硝硫混酸，收率90.7%，產品含量99.5%。

1.2 一鍋法

楊藝虹等[6]采用“一勺燴”合成工藝，用原料乙二醛、乙醛、氨水經環合反應得2- 甲基咪唑，不用分離，經濃縮后直接加入硫酸，再加入硝酸尿（由硝酸、尿素、水制成），升溫后滴加硝酸（溫度約120℃）進行硝化得產品，收率（以乙二醛計）78%。韋文業等[7]以乙二醛為起始原料，與乙醛、氨水經環合反應得2-甲基咪唑，在同一反應器中直接進行硝化反應，溫度140~145℃，得 2- 甲基-5- 硝基咪唑，收率 80%。李五元[8]直接用乙醛為起始原料，用硝酸氧化得乙二醛，不分離乙二醛，直接與乙醛混合，同碳酸氫銨反應得2- 甲基咪唑，不分離中間體2- 甲基咪唑，直接與硫酸、硝酸、尿素溶液進行硝化反應，“一鍋煮”合成2- 甲基 -5- 硝基咪唑，總收率達44%，其中以乙二醛計的收率為75.5%。