晚期胰腺癌治療的研究進展

高 雙 徐雷鳴

上海交通大學醫學院附屬新華醫院消化內鏡診治部 上海小兒消化與營養重點實驗室(200092)

胰腺癌是惡性程度最高的消化系統腫瘤，發病率位于常見腫瘤的第10位，死亡率位居第4位。2010年，美國胰腺癌的新發和死亡病例分別為43 140例和36 800例［1］。胰腺癌1年存活率不到20%，5年存活率不足5%［2］。手術切除可能是胰腺癌惟一有效的治療方法，但多數患者確診時腫瘤已發生遠處轉移，僅不足20%的患者有機會接受手術治療。研究發現接受胰腺癌手術切除且切緣無腫瘤浸潤者的5年生存率僅25% ～30%［3］。1項對24例胰腺癌患者的研究［4］發現，每個癌瘤的成熟胰腺癌細胞平均攜帶63種基因改變，這些改變構成了12條核心信號轉導途徑。表明胰腺癌的遺傳學非常復雜且異質性很強，但該結論有待大規模研究證實。因此，有效的晚期胰腺癌治療可能需進行多個靶點的靶向治療，且應個體化。本文就晚期胰腺癌治療的研究進展作一綜述。

一、化療

1.以吉西他濱為基礎的靜脈化療:雖然化療不能根治胰腺癌，但能起一定的臨床益處，如縮小原發灶、緩解癥狀、提高生存質量、延長生存時間等。吉西他濱為治療晚期胰腺癌的最佳化療藥物。美國食品藥品管理局(FDA)已將吉西他濱作為治療局部進展或轉移性胰腺癌的一線用藥［5］。Cunningham等［6］的一項Ⅲ期隨機臨床試驗將533例局部進展期或已有遠處轉移的胰腺癌患者隨機分為吉西他濱組和吉西他濱+卡培他濱組。吉西他濱組靜脈注射吉西他濱1000 mg/m2每周1次，連續7周，休息1周后，每周1次，連續3周，4周重復。吉西他濱+卡培他濱組靜脈注射吉西他濱1000 mg/m2每周1次，連續3周，4周重復;口服卡培他濱1660 mg/m2每天1次，連續3周，休息1周。結果顯示吉西他濱+卡培他濱組的有效率(RR)(19.1%對12.4%，P=0.034)、中位總體生存期(OS)(7.1 個月對 6.2 個月)、1 年生存率(24.3%對22%)均明顯優于吉西他濱組。

最近日本臨床癌癥研究機構的一項多中心臨床Ⅱ期試驗［7］將117例患者隨機分為吉西他濱組和吉西他濱+S-1組，吉西他濱組靜脈給藥1000 mg/m2，1周1次，連續3周，4周重復。聯合用藥組吉西他濱靜脈給藥1000 mg/m2，1周1次，連續2 周，并口服S-1 80 mg/m2，1 天2 次，連服14 d，3 周重復。結果顯示聯合用藥組 RR(28.3%對 6.8%，P=0.005)、疾病控制率(DCR)(64.2%對 44.1%)、無進展生存期(PFS)(6.15 個月對 3.78 個月，P=0.0007)和 OS(13.7個月對8.0個月，P=0.035)均明顯優于吉西他濱組。

Inal等［8］的一項多中心回顧性研究評價了吉西他濱單藥與吉西他濱+順鉑治療晚期胰腺癌的臨床療效。來自14個中心的406例晚期胰腺癌患者分別接受吉西他濱或吉西他濱+順鉑治療。結果顯示聯合用藥組的RR明顯高于吉西他濱組(69.0%對 49.7%，P=0.001)，而 PFS(8.9 個月對6.0 個月，P=0.08)和 OS 無明顯差異。Moore 等［9］的研究發現，厄洛替尼聯合吉西他濱對晚期胰腺癌患者的OS為6.24個月，1年生存率23%，而吉西他濱單藥組分別為5.91個月和17%，差異均有統計學意義(P＜0.05)。該研究結果還顯示聯合組皮疹的發生率為72%，且嚴重程度與OS相關，≥Ⅱ級者的OS達10.5個月，1年生存率為43%，明顯優于0/Ⅰ級胰腺癌患者(P＜0.001)，表明厄洛替尼治療后皮疹的嚴重程度可預測其療效。

總之，吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌容易產生腫瘤耐藥，治療效果并不理想，聯合化療方案可提高化療藥物對實體瘤的療效。不同抗癌藥物的作用機制不盡相同，可分別作用于細胞代謝或增生過程中的不同環節，聯合化療可對不同時期的腫瘤細胞均產生殺傷作用，提高化療效果，同時還可減少腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性。

2.區域性動脈灌注治療:胰腺癌屬乏血供腫瘤，其瘤體表面常包被一層致密、供血少的纖維包膜，故化療藥物難以滲入。經導管動脈輸注化療藥物可對腫瘤的供血動脈進行靶向治療，提高化療藥物在腫瘤組織中的濃度，并降低全身血液系統中的藥物濃度。該療法不僅較靜脈化療提高了療效，同時可減少不良反應的發生，提高胰腺癌患者化療的耐受性。國內一項前瞻性隨機臨床對照試驗［10］采用FAM(多柔比星+絲裂霉素+5-FU)方案經區域性動脈介入化療不能行手術的晚期胰腺癌患者，結果顯示動脈介入化療組OS(13.3 個月對6.2 個月)和 RR(77.1%對 35.7%)較靜脈化療組明顯提高，且疼痛緩解更明顯。Homma等［11］對31例晚期胰腺癌患者采用5-FU+順鉑行動脈介入化療，并超選擇性栓塞胰腺癌血供，結果顯示RR為73.9%，OS近19個月，1年、2年、3年存活率分別為 90.9%、42.8%和 18.3%。戚曉軍等［12］將68例晚期胰腺癌患者隨機分為胰腺區域性動脈灌注組和靜脈化療組，采用吉西他濱+順鉑方案平均化療2.5個周期。結果顯示動脈灌注組RR(25.0%對12.5%)、OS(12個月對5.5個月)、臨床獲益率(CBR)(50.0%對25.0%)、6 個月生存率(55.6% 對 31.2%)等均優于靜脈化療組(P＜0.05);白細胞和血小板減少的發生率亦明顯降低(分別為 27.8%對 71.9%，25.0%對 56.3%，P ＜0.05)。說明動脈灌注方案可明顯延長晚期胰腺癌患者的生存時間、提高生存質量、減少不良反應發生。

二、化療+靶向放療

1.三維適形放射治療(3D-CRT):3D-CRT是一種高精度的放射治療。其利用CT圖像重建三維的腫瘤結構，通過在不同方向設置一系列不同的照射野，并采用與病灶形狀一致的適形擋鉛，使高劑量區的分布形狀在三維方向(前后、左右、上下)上與靶區形狀一致，同時使病灶周圍正常組織的受量降低。3D-CRT作為一種現代放療方式將越來越多的應用于晚期胰腺癌的治療，可明顯減輕放療并發癥。陳宏等［13］采用3D-CRT聯合吉西他濱+順鉑方案對34例中晚期胰腺癌患者進行治療。3D-CRT分割劑量2.0 Gy/次，5次/周，總計量50～60 Gy。結果顯示RR為50.0%，疼痛緩解率75.0%，CBR為73.5%，6個月、12個月和24個月生存率分別為70.6%、52.9% 和 8.8%，OS 為 12.5 個月。Spry 等［14］的Ⅱ期臨床研究采用三明治療法治療局部晚期胰腺癌患者，先給予吉西他濱治療3周，休息1周后行3D-CRT，照射靶區總量為54 Gy，同時采用5-FU放療，休息4周后重復吉西他濱3個周期。結果顯示OS為15.6個月，1年和2年生存率分別為 63.6%、31.8%。

2.超級伽瑪刀:SGS-Ⅰ型超級伽瑪刀是用于立體定向適形放射治療的新型設備。3D-CRT的特點是靶區內劑量分布均勻，SGS-Ⅰ型立體定向伽瑪射線屬于聚焦照射，劑量分布極不均勻，中心劑量最高，周邊劑量急劇跌落，在邊緣劑量相同的情況下，體部伽瑪刀的靶區平均劑量遠高于3D-CRT。楊秋等［15］采用SGS-Ⅰ型超級伽瑪刀對47例胰腺癌患者進行治療，在臨床靶區(CTV)邊緣外放5～10 mm形成計劃靶區(PTV)，治療邊緣劑量 2.5 ～4 Gy/次，9 ～23 次，5 次/周，邊緣累計劑量33～57.5 Gy。結果顯示RR為84.1%，疼痛完全緩解率57.1%，CBR 64.4%，OS為12 個月，1 年、2 年生存率分別為55.3%、17.5%，RTOGⅠ ～Ⅱ級胃腸道反應發生率43.2%，無RTOGⅢ級胃腸道反應。由此可見，超級伽瑪刀是一種安全、有效的治療手段，可作為臨床治療晚期胰腺癌的首選方法之一。

三、靶向微創治療

1.放射性粒子植入:放射性粒子組織間照射是一種新興的惡性腫瘤治療手段，其主要應用計算機立體定位治療計劃系統設計方案，將放射性粒子直接植入瘤內，最大程度的殺傷腫瘤組織而不損傷或輕微損傷正常組織。植入術包括經皮穿刺植入術、術中植入術、內鏡超聲(EUS)引導下放射性粒子植入術等，其中EUS引導下放射性粒子植入術具有定位準確、創傷小、穿刺距離短、避免開腹等優點。江月萍等［16］的前瞻性隨機對照研究將41例中晚期胰腺癌患者隨機分為聯合組和對照組，分別接受EUS引導下放射性125I粒子組織間植入聯合吉西他濱化療和吉西他濱全身靜脈化療，聯合組平均化療療程為1.8次，總平均劑量為6 g，對照組分別為2.4次和8 g;放射性125I粒子平均種植次數為1.7次，平均種植顆數26顆，平均總活度為17.2 mci。結果顯示聯合組CBR(57.1%對25%)、RR(61.9%對25%)均明顯優于對照組(P＜0.05)，而PFS(4個月對3個月)、OS(11個月對6個月)無明顯差異，且聯合組所有患者均未出現胰瘺、放射性腸炎、消化道穿孔、急性胰腺炎、感染等并發癥。說明EUS引導下125I粒子組織間植入聯合吉西他濱化療的療效和安全性均較好，有望為中晚期胰腺癌患者提供一條新的治療途徑。

2.高強度聚焦超聲(HIFU)消融:HIFU技術是通過聚焦形成高能量焦域，達到破壞靶區內組織的目的。這種熱療技術的優點無需采用侵入手段即可用于治療體內深部腫瘤，對于不能接受手術的胰腺癌患者是一種可以選擇的治療方式。Wang等［17］的研究采用HIFU對40例晚期胰腺癌患者進行治療，結果顯示疼痛緩解率為87.5%，中位疼痛緩解時間(PRT)為10周，OS為8個月，6個月和1年生存率分別為58.8%和30.1%，且未發現與治療相關的嚴重并發癥和不良反應。Xiong等［18］對89例(Ⅱ期4例、Ⅲ期39例、Ⅳ期46例)晚期胰腺癌患者實施HIFU治療，疼痛緩解率為80.6%，Ⅱ期患者OS以及1年、2年生存率分別為26個月、100%和75.0%，Ⅲ期患者分別為 11.2 個月、41.0% 和 10.3%，Ⅳ期患者分別5.4個月、6.5%和0%，均未發現與治療相關的嚴重并發癥和不良反應。

3.深低溫冷凍治療:氬氦刀是一種微創低溫冷凍治療腫瘤的方法，其治療原理是快速降溫后，細胞內和細胞外迅速結冰，導致細胞破裂，同時小血管內形成冰晶栓塞血管，導致腫瘤缺血壞死。氬氦刀僅刀尖部位冷凍，刀桿保持常溫，因此不會凍傷穿刺路徑上的組織。牛立志等［19］采用氬氦刀在超聲引導下行經皮冷消融59例晚期胰腺癌患者。將冷凍探針插入胰腺腫塊中心，共2次循環冷凍，每次5 min，溫度為－160℃，然后復溫，25℃持續10 min。結果顯示2例獲得完全緩解，23例部分緩解，30例疾病穩定，4例疾病進展。OS為8.4 個月;3、6、12 個月存活率分別為 89.7%、61.1%和34.5%。牛立志等［20］又用超聲聯合CT引導下經皮冷凍治療85例胰腺癌患者。所有患者共行121例次經皮冷凍治療，均順利完成，無1例死亡，腫瘤直徑明顯縮小，所有瘤灶冷凍區活性消失，患者生存質量明顯提高。由此可見，氬氦刀經皮冷凍治療具有微創、精確、安全、有效等特點，為胰腺癌治療提供了新的治療手段，但目前尚缺乏大樣本多中心的隨機對照Ⅲ期臨床試驗加以證明。

4.光動力學療法(PDT):PDT是1970年代初發展起來的一種治療腫瘤的方法。光敏劑進入人體后，可有選擇性的聚集于腫瘤組織，隨后在合適波長光的局部照射下激發，引起腫瘤組織內發生一系列的光化學反應，產生活性氧簇(ROS)和自由基，從而發揮治療腫瘤的作用［21］。Xie等［22］的吉西他濱聯合PDT治療人胰腺癌裸鼠移植瘤的研究表明，PDT能抑制小鼠胰腺癌生長，但維持時間較短;聯合吉西他濱后能顯著抑制胰腺癌生長，具有協同增效作用。李悅等［23］將28例晚期胰腺癌患者分為腹腔鏡聯合PDT組和對照組，對照組采用化療、放療、支架植入等治療，PDT以血卟啉(HpD)(2.0～5.0 mg/kg避光滴注48 h)作為光敏劑。結果顯示 PDT組患者 0.5、1、2年生存率分別為 92.3%、76.9%、12.0%，對照組分別為 66.7%、42.3% 和 0%，PDT組生存率明顯高于對照組(P＜0.05)。

四、分子靶向治療

尼妥珠單抗是第一個以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點的單抗藥物，其能競爭性結合EGFR，阻斷EGFR介導的下游信號轉導通路，從而抑制腫瘤細胞增殖、誘導分化、促進細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、增強放化療療效。秦苑等［24］采用尼妥珠單抗聯合吉西他濱加順鉑方案治療16例晚期胰腺癌患者。結果顯示部分緩解8例，疾病穩定5例，進展3例;RR為50%，DCR為81%;常見不良反應為惡心、嘔吐、白細胞和血小板減少，未見Ⅳ級不良反應。

shRNAs能選擇性沉默某些基因的表達，已成為一種有潛力的腫瘤治療方法。一項研究［25］發現鋅轉運蛋白ZIP4在胰腺癌中高表達，應用shRNAs沉默ZIP4基因能有效抑制腫瘤生長并延長荷瘤裸鼠的生存時間。Zhang等［26］的研究發現以shRNAs沉默ABCC4基因亦能抑制胰腺癌Panc-1和BxPC-3細胞的生長。細胞因子白細胞介素(IL)-1α、IL-8、CXCR2在胰腺癌生長、侵襲、血管生成以及轉移的過程中起有重要作用［27～29］，阻斷這些細胞因子能有效抑制腫瘤血管形成，從而達到治療胰腺癌的目的。

胰腺癌為多靶點、多步驟發病，靶向藥物的療效有待進一步提高，隨著基因組學和蛋白質組學等技術的飛速進展，將會發現越來越多的胰腺癌新靶標，為其治療提供方向和希望。

五、結語與展望

胰腺癌的治療方法層出不窮，目前雖然取得一些進展，但晚期患者的生存時間仍未明顯得到延長。因此，疾病的早期診斷顯得尤為重要，隨著EUS細針穿刺活檢的廣泛應用、蛋白質組學的發展以及特異性腫瘤標記物的不斷發現，將有助于胰腺癌的早期診斷。高效低毒的化療、新型放療以及靶向藥物的出現、給藥途徑的改變，將進一步提高晚期胰腺癌患者的治療效果。

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