氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療中國功能性消化不良患者療效的Meta分析

馮晨晨 顏秀娟 陳勝良

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科 上海市消化疾病研究所(200001)

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是一種常見的消化道疾病。西方國家消化不良的患病率為15% ～25%，年發病率約為1%;我國因消化不良癥狀就診者約占消化門診的53%，其中絕大多數為FD患者［1］。FD的發病機制尚未完全明確，可能與幽門螺桿菌感染、胃動力障礙、內臟感覺異常以及精神、心理因素有關。隨著研究的深入，許多動物和人體試驗［2～4］發現，應激和負性情緒能引起胃腸感覺和運動功能改變，可導致多種胃腸道功能性疾病;而抗焦慮抑郁等精神類藥物對多種功能性胃腸病具有一定療效［5］。目前對心理因素是否為產生消化不良癥候群的主要病理生理機制以及心理疾病與FD是否有共同的易感性等問題尚未完全清楚［6］。氟哌噻噸美利曲辛片是目前中國使用最廣泛的抗輕中度焦慮抑郁藥物。為此，本研究對氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療FD的療效進行系統評價。

方 法

一、檢索策略

通過中國知識資源總庫檢索1979年1月～2011年12月發表的文獻，檢索詞:氟哌噻噸美利曲辛片/黛力新，消化不良。

二、納入標準

納入文獻必須符合以下標準:①氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療FD的隨機對照試驗;②研究對象必須符合FD臨床診斷標準;③在干預措施方面，應包括氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療組(常規治療聯合氟哌噻噸美利曲辛片)和對照組(常規治療);④治療組與對照組間均衡性良好，具有可比性;⑤有規范的療效評價指標。

三、排除標準

文獻排除標準如下:①未設立對照組或兩組間均衡性差，無可比性;②研究對象伴有惡性腫瘤、明顯精神病史以及其他器質性病變;③文獻所提供的療效評定指標無法轉換或應用。

四、數據提取和質量控制

統一培訓2名研究人員進行文獻檢索，并將檢索結果進行比對，以防漏查。繪制數據提取表格，包括第一作者、出版年份、研究設計、患者特征、隨訪時間、藥物使用情況和療效情況。納入文獻采用Jadad量表［7］進行質量評分，總分1～2分為低質量文獻，3～5分為高質量文獻。文獻納入、數據提取和質量評價均由2名研究人員獨立完成，如有異議，雙方討論以達到共識。

五、統計學分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件行Meta分析。異質性分析采用χ2檢驗。顯著性水平的參考值設定為0.1。納入研究之間無異質性時，使用固定效應模型;反之應用隨機效應模型。對計數資料計算相對危險度(RR)及其95%CI作為系統評價的指標。繪制漏斗圖，采用Stata 11軟件作Begg檢驗，觀察是否存在發表偏倚。

結 果

一、檢索結果

初步檢索得到144篇文獻，通過閱讀標題和摘要，排除59篇與研究目的無關的文獻;進一步逐一閱讀全文并按照納入與排除標準進行篩選，最終共23篇文獻［8～30］入選。共納入1983例FD患者，其中治療組1005例，對照組978例。納入文獻的基本特征見表1。

二、文獻質量評價

所有文獻均為隨機對照試驗，均未描述隨機化隱藏和盲法，2篇文獻描述了隨訪情況。

三、療效評價

23項研究均評估了氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療FD的療效，各研究之間無異質性(χ2=30.22，P=0.11)，應用固定效應模型。結果顯示治療組和對照組的總有效率分別88.9%和63.4%，組間相比差異有統計學意義(RR=1.40，95%CI:1.33 ～1.47，P ＜0.05)(見圖 1)。所有 FD 患者均未發生明顯不良反應。

四、亞組分析

1.多潘立酮:共3項研究評估了氟哌噻噸美利曲辛片聯用多潘立酮治療FD的療效。各研究之間無異質性(χ2=1.80，P=0.41)，應用固定效應模型。結果顯示治療組和對照組的有效率分別為93.3%和62.9%，組間相比差異有統計學意義(RR=1.48，95%CI:1.27 ～1.73，P ＜0.05)。

2.西沙必利:共4項研究評估了氟哌噻噸美利曲辛片聯用西沙必利治療FD的療效。各研究之間無異質性(χ2=1.49，P=0.68)，應用固定效應模型。結果顯示治療組和對照組的有效率分別為90.3%和58.7%，組間相比差異有統計學意義(RR=1.54，95%CI:1.33 ～ 1.78，P ＜ 0.05)(見圖2)。

3.莫沙必利:共11項研究評估了氟哌噻噸美利曲辛片聯用莫沙必利治療FD的療效。各研究之間存在異質性(χ2=20.90，P=0.02)，應用隨機效應模型。結果顯示治療組和對照組的有效率分別為88.7%和62.8%，組間相比差異有統計學意義(RR=1.38，95%CI:1.25 ～ 1.54，P ＜ 0.05)(見圖3)。

五、發表偏倚

漏斗圖基本對稱，提示納入文獻的發表偏倚較小。Begg檢驗結果亦示本研究不存在明顯偏倚(P=0.46)。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療FD的總有效率

圖2 氟哌噻噸美利曲辛片聯用西沙必利治療FD的有效率

圖3 氟哌噻噸美利曲辛片聯用莫沙必利治療FD的療效

討 論

FD的特點為病程長、療效差，目前臨床治療目標主要為緩解或消除消化不良癥狀，改善患者的生活質量，去除誘因，恢復正常生理功能，預防復發，但尚缺乏統一有效的治療方案。本Meta分析納入的文獻中，常規治療FD的藥物主要為促胃動力藥，包括多潘立酮、西沙必利、莫沙必利等。胃排空延遲被認為是導致FD發生的主要病理生理因素，促胃動力藥對FD有一定的治療效果。

目前心理應激與功能性胃腸病的關系已取得下列共識:①心理應激加劇消化道癥狀;②心理因素會改變病情，影響患者行為;③功能性消化道紊亂可能導致心理問題［31］。FD患者伴有不同程度的心理應激源，發病后消化不良癥狀又反過來影響患者產生焦慮、抑郁情緒;胃腸動力藥聯合抗焦慮、抗抑郁藥能明顯提高FD患者的療效。氟哌噻噸美利曲辛片是小劑量氟哌噻噸和小劑量美利曲辛組成的合劑，氟哌噻噸作用于突觸前膜D2受體，促進多巴胺(DA)的合成與釋放，增加突觸間隙DA含量;美利曲辛通過抑制突觸前膜對去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)的再攝取作用，增加突觸間隙NE和5-HT含量，因此氟哌噻噸美利曲辛片能同時提高突觸間隙DA、NE和5-HT含量，從而達到抗焦慮抑郁的作用，且該藥起效快，不良反應小，治療譜廣。氟哌噻噸美利曲辛片還能通過提高DA、NE和5-HT等遞質含量，作用于中樞和腸神經系統，改善神經內分泌調控機制的紊亂，從而改善FD患者的臨床表現。

本Meta分析結果顯示，氟哌噻噸美利曲辛片聯合常規藥物治療FD的療效明顯優于單獨常規治療，且未發生明顯不良反應。表明氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療能顯著提高FD患者的有效率。但不足之處在于，本研究所納入文獻的Jadad評分均為1分或2分，雖然均為隨機對照試驗，但對隨機化、盲法和失訪、退出等情況描述不全，文獻質量較低。因此有待納入更多高質量的文獻進一步證實本研究結果。

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