特異性核基質結合區結合蛋白質1(SATB1)與腫瘤發生、發展和轉移的研究進展▲

巫家曉 羅婷婷綜述 于大海審校

(廣西醫科大學附屬口腔醫院口腔頜面外科病房，南寧市 530021)

特異性核基質結合區結合蛋白質1(SATB1)與腫瘤發生、發展和轉移的研究進展▲

巫家曉 羅婷婷綜述 于大海審校

(廣西醫科大學附屬口腔醫院口腔頜面外科病房，南寧市 530021)

特異性核基質結合區結合蛋白質;癌基因;綜述

腫瘤的發生、發展以及轉移是一個涉及多基因調控的過程，特別是腫瘤轉移，更是由多種腫瘤轉移基因及轉移抑制基因參與調節的復雜過程。隨著研究的不斷深入，人類在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌和結腸癌等惡性腫瘤中相繼發現腫瘤相關性核基質結合蛋白［1～5］，并探明了這些核基質結合蛋白成分、結構和功能在腫瘤發生發展中的重要作用，為腫瘤的診斷、判斷預后及治療提供了非常有價值的依據。SATB1是一種組織特異性的核基質結合蛋白，主要在胸腺細胞中高水平表達［5］。目前，已有資料揭示SATB1參與了某些腫瘤相關基因的表達調節，與腫瘤的發展及轉移有著密切聯系。

1 STAB1的簡介

1.1 SATB1的結構 1992 年，Dickinson等［5］利用免疫球蛋白重鏈基因增強子3(matrix attachment regions，MARs)序列作為探針，從人類cDNA文庫中篩選得到STAB1基因。SATB1位于3號染色體3p23區，全長763個氨基酸，在氨基酸序列的中部約有150個氨基酸，大小86KD，為SATB1與MAR結合的核心序列區。SATB1在細胞核內呈一獨特的籠狀結構包繞異染色質［6］，具有一個PDZ結構域(PDZ domain)和三個DNA結合位點(SATB1-bound genomic sequence，SBS)。

1.2 SATB1的轉錄調控功能 SATB1結合于MAR并通過其PDZ結構域招募輔阻遏蛋白及輔激活蛋白，形成染色質重構復合體，重塑組蛋白及核小體，調節基因表達［7～9］。PDZ結構域參與調節組蛋白修飾過程的分子機理尚不清楚。已經明確的是，SATB1既是一個轉錄抑制因子又是一個轉錄活化因子［5］。這是通過磷酸化作用選擇不同的結合蛋白實現的，包括組蛋白去乙酰基酶(histone deacetylase，HDAC)、組蛋白乙酰基轉移酶(histone acetyltransferase，HAT)、阻遏蛋白Sin3A、改構因子ACF/ISWI等等。SATB1與HDAC1的“停泊位點”結合，使組蛋白去乙酰化合使核小體重塑，表現出轉錄的負調節作用［9］。相反，與具有HAT活性的轉錄共激活因子CBP/p300及PCAF的結合則會出現轉錄的正向調節。

2 SATB1對腫瘤相關基因的調節

2.1 SATB1與癌基因myc myc基因屬于編碼核蛋白的癌基因，myc基因家族及其產物可促進細胞增殖、永生化、去分化和轉化等，在多種腫瘤形成過程中處于重要地位［10］。在研究中，Cai等［6］分別對人類和大鼠的myc基因序列進行分析，發現在其轉錄起始位點上游1507～1531內發現了一段長24bp富含ATC的核心序列，并證實了該序列為SATB1的結合序列。在野生型胸腺細胞內，利用該序列作為探針進行熒光素原位雜交(FISH)實驗，發現熒光信號主要存在于熒光探針與散成長環狀的DNA雜交所形成的光暈(DNA halos)的中央，而在SATB1缺失的胸腺細胞中，熒光信號主要存在于DNA halos的邊緣和膨脹區域。這說明在敲除SATBl之后，myc的SATB 1結合序列已經不再處于染色質的基底部。由此提示SATB1與myc結合，或可以通過改變該區域的染色質三維結構，促進染色質的形成并進而對myc的表達產生影響。

2.2 SATB1與原癌基因bcl-2 抗凋亡基因bcl-2是從B淋巴細胞瘤中分離出的一種原癌基因，其產物可抑制淋巴細胞凋亡過程，導致腫瘤發生［10］。bcl-2長約200 kb，而超過70%的易位斷裂點發生在bcl-2基因的3'非翻譯區的約150 bp范圍內，該區域被稱為主要斷裂點區(major breakpoint region，MBR)。

Ramakrishnan等［11］發現T細胞bcl-2基因的MBR有一段長約33 bp、高度保守、富含A-T序列的核基質結合區，這段序列與人類和大鼠中的bcl-2基因(37MBR)中所包含的極為相近，并且分離和鑒定出與該區域結合的一個核因子，即為核基質結合蛋白-SATB1。由此表明bcl-2中MBR是核基質結合區，SATB1側面附著在bcl-2基因的MBR上，可能與bcl-2的染色體易位存在著一定的關系。由此Zhang等［12］提出了MBR可能參與bcl-2基因表達的調控假設，通過對T細胞、前B細胞Nalm-6、人腎胚細胞HEK293、乳腺癌細胞MCF-7中bcl-2基因的表達進行分析，當去除SATB1的富含AT序列結合區(37bp)時，bcl-2中的MBR功能喪失，不能表達bcl-2基因;當SATB1過表達時，bcl-2中的MBR上調基因表達的活性增加，這表明MBR調控bcl-2基因表達的功能，與SATB1有著密切的關系。由此可見SATB1作為一種核基質結合蛋白，是通過結合在bcl-2基因的核基質結合區MBR上調節該基因的表達。

2.3 SATB1對腫瘤轉移抑制基因MCH-Ⅰ的影響 MCH定位于某對染色體的特定區域，編碼主要的組織相容性抗原的一組緊密連鎖的基因群。有研究表明MHC基因表達調節與腫瘤細胞的侵襲行為有關［13］。而 MHC-Ⅰ抗原在腫瘤轉移的抑制作用與宿主的免疫監視有關。一般來說，MCH-Ⅰ的定位點在PML核小體轉錄過程中被激活;但PML核小體這種激活的本質和亞核的定位模式與其他相關的蛋白結合在DNA上的特異性有所不同。Kumar等［14］在實驗中觀察到 PML是通過與SATB1共同作用而影響MCH-Ⅰ基因定位。PML與SATB1通過與MAR序列結合，將MHC-I在染色體上的定位區形成一個特殊的高級有序的染色體環狀結構，兩者在MHC-I上的MAR結合位點不盡相同。在T細胞中，當SATB1的表達升高時，可引起MHC-I基因表達水平的升高;而RNAi干擾抑制SATB1時，導致MHC-I基因表達水平的下降。這提示著SATB1很可能不僅可以協同PML共同促進MCH-Ⅰ基因的表達，而且還可能是MCH-Ⅰ基因表達的必要條件。

2.4 SATB1對SPARC的調節 富含半胱氨酸酸性分泌蛋白(SPARC)是一種細胞膜外糖蛋白，可影響細胞周期的進程和參與膜外基質的形成，在口腔鱗癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中均過表達，其與腫瘤的增殖、侵襲、轉移密切相關，影響患者的預后和生存，可作為潛在的生物標志物［15～17］。Li等［18］將 SATB1 表達的質粒轉染至人紅白血病細胞(K562)內，成功地克隆并分離出高表達的SATB1蛋白。當K562細胞內SATB1表達升高時，SPARC的表達也隨著增加，同時，腫瘤轉移相關因子IGFBP2表達水平上升;敲除SATB1時，SPARC的表達水平則下降。通過進一步對SPARC基因序列分析，發現其第三內含子上有一段長17bp的序列，該序列具有和SATB1結合的能力。提示SATB1是通過結合SPARC的第三內含子一段17bp的序列上，調節SPARC的表達。但該17bp序列的組成尚未被確定，進一步明確17bp序列的組成將更有助于我們認識SATB1對SPARC表達調控的機制。

2.5 SATB1與乳腺癌轉移相關基因關系 Han等［19］對乳腺癌患者的病理標本進行測定，發現SATB1在惡性程度高的乳腺癌中高水平表達，在惡性程度相對低的類型中低水平表達，而相應腫瘤組織鄰近的正常組織無SATB1的表達;SATB1高水平表達的患者，通常術后存活期都比較短。在Han等建立的動物模型中，當乳腺癌細胞內SATB1轉錄水平下降時，癌細胞的增殖能力、侵襲能力則大為削減，提示著SATB1可能存在促進乳腺癌形成發展及轉移的潛能，并和乳腺癌預后密切相關。當對分別轉染了控制性shRNA和SATB1 shRNAS1的MDA-MB-231細胞進行基因分型，發現 SATB1表達的癌細胞內，腫瘤轉移基因-S100A4、VEGFB2、MMPs、CTGF等的表達水平上升，腫瘤轉移抑制基因-BRMS1、KAI、KISS1和NME1等因子的表達水平下降，并且SATB1還直接上調各種乳腺癌腫瘤轉移基因的表達;被敲除SATB1的癌細胞，則阻斷乳腺浸潤癌細胞結構基因的表達，這些基因均與腫瘤的轉移有緊密聯系，如纖維粘連素FN、整合素β4、連接纖維蛋白VIM等。由此推測SATB1在乳腺癌細胞中具有表達的特異性，通過調節細胞各種腫瘤轉移基因、腫瘤轉移抑制基因的表達，從而促進乳腺癌的生長并促使其轉移，故SATB1很可作為乳腺癌診斷和判斷預后的標志物。由于目前的實驗資料有限，尚需開展更多的實驗研究，以進行確定并探明SATB1在其中的作用機制。

3 結語

SATB1參與了某些腫瘤相關基因的表達調節，但具體的調節機制尚未明確。隨著對SATBl研究的深入，人們發現其對染色體重塑、轉錄調節和T細胞發育方面的影響是相當復雜的，而其表達的失調在腫瘤的發生發展中起促進作用還是抑制作用尚待進一步研究。

已知 myc、bcl-2、MCH-Ⅰ、SPARC、MMPs等基因為口腔惡性腫瘤、乳腺癌以及人類其他惡性腫瘤的相關基因。有文獻報道認為SATB1可通過調節bcl-2、MMPs等相關基因的表達水平，促進乳腺癌腫瘤的生長和轉移。但對于口腔惡性腫瘤，SATB1是否也存在著同樣的調節機制，目前未見報道。通過研究SATBl對口腔惡性腫瘤相關基因的表達調控的機制，可望為口腔惡性腫瘤的診斷、預后、治療提供新的切入點。

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R 73-37

A

1673-6575(2012)06-0648-03

廣西自然科學基金資助項目(編號:桂科自0991114)

2012-08-11

2012-10-11)