戊乙奎醚聯合依達拉奉對急性腦梗塞患者的療效觀察

楊逢永

(山東省泰山醫學院附屬萊蕪市人民醫院 271100)

現有研究表明細胞因子參與的急性炎癥反應及缺血再灌注損傷與急性腦梗死關系密切。其中細胞因子TNF－α是參與此反應的主要介質之一，抑制TNF－α的產生可減輕腦組織的炎癥反應及缺血再灌注損傷，從而降低組織梗塞的程度［1］。現有研究發現自由基清除劑依達拉奉能降低血清TNF－α的含量，抗缺血再灌注損傷，加速炎癥的吸收和減少炎癥反應，具有保護腦細胞的作用［2］，已在臨床上推廣應用。鹽酸戊乙奎醚是一種具有M受體選擇性作用的抗膽堿能藥物，對中樞和外周具有很強的抗膽堿作用，具有改善微循環且抑制炎癥反應的作用，可通過抑制單核－巨噬細胞的NF－κB活化來減少促炎因子的表達［3，4］從而降低 TNF－α的產生而在中樞具有腦保護作用。

依達拉奉與戊乙奎醚應用均能減輕腦梗塞患者炎癥反應及對抗腦缺血再灌注損傷，那二者聯合應用是否具有協同效應?本研究將戊乙奎醚與依達拉奉聯合應用，通過觀察對患者血清TNF－α與NDS的影響，探討戊乙奎醚聯合依達拉奉治療急性腦梗塞的價值。

1 資料與方法

1.1 治療對象及分組情況 選擇我院2007年3月至2010年9月急性腦梗塞的住院患者，均符合全國第四屆腦血管病會議制定的標準［5］，并經頭顱CT或MRI掃描證實。男77例;女75例，年齡42－81歲，平均年齡63歲，將其隨機分為三組:對照組，依達拉奉組和聯合治療組。所有患者入院前無其他嚴重的內科疾病和代謝性疾病，所有患者均未服用影響免疫功能的藥物。

1.2 治療方法對照組給予適當脫水、血塞通、胞磷膽堿等常規治療;依達拉奉組給予常規治療+依達拉奉(依達拉奉30mg入生理鹽水100ml中，30min內滴完，2次/d，14d為1療程;聯合治療組給予常規治療+依達拉奉+戊乙奎醚(戊乙奎醚由成都力斯特制藥股份有限公司提供，應用方法為長托寧1mg靜脈注射，每8小時一次，連用8天)。

1.3 觀測指標 分別于治療前和治療后14天檢測血清TNF－α水平和進行NDS評分。

1.3.1 TNF－α的測定采肘靜脈血4ml，分離血清置－20℃保存待測。采用雙抗夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)測定TNF－α，所用試劑盒購自深圳驚雷生物工程公司，操作方法按說明書進行。

1.3.2 NDS根據全國第四屆腦血管病會議通過的腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準進行評價。

1.4 統計學方法 統計學處理應用SPSS11.5軟件包進行，數據資料采用均值±標準差表示并進行均數比較，組間總體差異采用方差分析(F檢驗)，兩兩比較采用t檢驗，以P＜0.05為差別具有統計學意義。

2 結果

表1 治療前后(14d后)血清TNF－α水平(ng/ml)變化情況

表2 治療前后(14d后)患者NDS評分變化情況

3 討論

3.1 研究表明，腦梗塞發生時TNF－α明顯增加，并對缺血性病灶引起免疫病理損傷［1，6］。其機制為:它可通過激活多形核白細胞，調節細胞間粘附分子－(ICAM－1)表達，誘使炎癥細胞從血管內向神經組織移行，并釋放多種炎癥介質加重炎癥反應;通過激活內皮細胞產生凝血因子，使PAF、TXA2增多，抑制內皮細胞抗凝血蛋白C旁路因子的活性，引發血栓和出血;可激活膠質細胞等表達誘生型一氧化氮合酶(iNOS)，產生過量NO，并誘導其他自由基形成，加重氧化損傷;刺激氨基酸(如谷氨酸)釋放，促進腦缺血后NMDA和非NMDA受體激活及鈣超載損傷的級聯反應。

3.2 依達拉奉是目前臨床上廣泛應用于腦卒中治療的強效的自由基清除劑及抗氧化劑，對血腦屏障通透性強，靜脈給藥后可迅速擴散入腦組織，抑制腦細胞和血管內皮細胞的氧化損傷及損傷所致的腦血管痙攣和腦血流下降，增加腦血流，阻止低灌注區發展為壞死區，抑制神經元死亡并減輕神經功能缺損。本研究也證明了依達拉奉應用可明顯減少TNF－α的產生及改善患者神經功能。其機制可能為:(1)清除具有細胞毒性的羥自由基，從而抑制由于自由基產生而引發的炎癥級聯反應;(2)抑制脂質過氧化減輕缺血再灌注損傷。

3.3 鹽酸戊乙奎醚是新型的抗膽堿藥物，動物試驗表明，長托寧對大鼠全腦缺血再灌注損傷時的腦組織TNF－α的表達有明顯抑制作用，其可能的作用機制有:(1)中樞抗乙酰膽堿能遞質作用，再灌注早期神經元內的TNF－α可能經過軸突傳遞和釋放，長托寧可減少遞質乙酰膽堿的作用。(2)抑制NF－ΚB的活化從而抑制其靶基因產物TNF－αmRNA的表達;(3)膜穩定作用，通過穩定細胞膜結構而減輕炎癥反應和維持能量供給，維持基底膜的完整性，減少白細胞的組織滲入，從而減輕白細胞源性TNF－α的表達［3］。

3.4 近年來的基礎和臨床研究發現，缺血性腦損傷均伴炎癥反應，此反應是多種細胞因子介導的鏈鎖過程。其中細胞因子TNF－α是參與此反應的主要介質之一。細胞因子相互誘生，相互調節相互制約，形成動態的免疫調節網絡，在腦梗塞的發病機制中起調節作用。基礎研究發現戊乙奎醚和依達拉奉可對TNF－α的轉錄、表達和釋放等多個水平發揮抑制作用［2，7］。本研究表明，單獨應用戊乙奎醚和依達拉奉均可顯著降低腦梗塞患者血清TNF－α，而二者聯合應用表現出了良好的協同作用，從而通過調節細胞因子TNF－α的途徑介入缺血性腦損傷的鏈鎖炎癥反應過程并明顯改善病人的神經功能康復，在臨床腦梗死治療中上具有應用價值。

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