聽神經科學與聽神經病的認識

聽覺系統對聲信號的時間特征進行編碼的能力是人類對言語理解、聲源定位、在競爭性背景噪聲中識別有意義的聽覺信號的基礎。“聽神經病”是一個臨床診斷，它常用于描述臨床表現為“能聽到但聽不懂言語”的在聲音時間處理上存在障礙的患者。該臨床問題是由于聽神經、內毛細胞和/或它們的突觸異常所導致的聽神經活動障礙(Starr et al.，2008)。本文中，我將回顧導致診斷這種特殊類型的聽損傷的早期聽神經科學研究，此外還綜述該疾病的一些特點以及提出對以后診斷、研究和治療方向的建議。

大約80年前電生理學已經發展到能對感覺系統的基本特性進行分析。這里有一些關鍵性的動物實驗研究，它們能識別出由耳蝸感覺細胞和聽神經所產生的電位。在1930年Wever 和Bray 的實驗中 (http://www.nap.edu/html/biomems/ewever.html)，將一個電極放在貓的聽神經上，發現純音刺激產生的交流電位，電位的改變與聲刺激的波形非常相似，他們證實了從聽神經上記錄到由一個純音或言語聲誘發的電位可以傳到另一間房間的揚聲器里，且播出的聲音更大；Wever 和 Bray 確認電位來源于神經，因為當電極放置位置的遠端神經被切斷時，電位消失了；但Wever 和 Bray在切斷神經后沒有去檢查耳蝸，忽略了該方法也切斷了神經的血管，阻止了流向耳蝸的血流。Adrian等(1931)(當時著名的生理學家之一)發現電位實際上是由耳蝸自身產生的，并且反映了感覺毛細胞的機械運動。Adrian等將這種與麥克風里的振動膜的機械振動產生的相類似電位稱為“微音器電位”。 Hallpike 和Rawdon-Smith(1934)通過詳細的實驗表明耳蝸和神經元對微音電位的產生都起到作用(www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1394324)。Davis和Saul發現聽神經電位的振幅比微音電位低，但是不管是耳蝸還是神經產生的電位都能如實的復制低頻言語聲。聽神經電位被稱為神經聲能電位(neurophonics)，而耳蝸電位為微音電位，因此耳蝸微音電位和神經聲能電位都是感受器和神經元對聲刺激所產生的信號進行時間特征編碼協同作用的例證。

Clark等(1961)在波士頓郊外的MIT計算機實驗室對聽神經和耳蝸活動客觀檢查進行了確認，這被認為是致關重要的一步，這依賴于計算機的發展，他們通過對刺激聲產生的大腦活動在時間上鎖相進行平均疊加。該計算機能儲存并對各個時間鎖相事件進行求和，并且能給出相同刺激聲重復刺激的平均疊加后的電位。1962年我有機會使用了最早的計算機之一，當時實驗室因為電子計算機(LINC)而變得很有名。我曾經在活動的貓雙側耳蝸、腦干、丘腦和聽皮質等位置植入電極研究聽覺通路活動，我能觀察到聽覺通路中每個電極記錄到的對聲音的反應電位，并分析他們的到達時間和振幅。這種試驗是很耗時間的，我們將耳蝸電極的輸出端連接至計算機(LINC)，并在一個短的時間內確定多數的偏移持續超過5 ms的平均疊加電位。我意識到這些結果的復雜性，但這無關緊要，這些結果最終導致通過頭皮電極記錄聽神經和腦干通路電活動的遠場記錄方式。這些電位有很多名字，包括聽性腦干反應(ABR)。 平均疊加的聽覺電位很快在MIT由Geisler以及在St Louis由Hallowell Davis (1976) 驗證了聽覺皮層電位，隨后在UCSF由Jewett和Williston以及在以色列由Sohmer和Feinmesser(1976)發現了聽神經和腦干的平均疊加電位，這些平均疊加電位為研究聽覺通路不同層面的眾多神經元活動提供了一個窗口，致使Galambos 和Hecox (1978)在20世紀70年代就能確定兒童和嬰兒的“聽覺”反應閾。在歐文(Irvine)加利福利亞我的實驗室，我們常用ABR技術去確定聽神經功能障礙的部位。現在ABR常規用于聽力篩查測試(或者是評估耳聾程度)，或用于確定新生兒聽神經和腦干通路的功能。

Hausler和 Levine (1980)首先在聽覺通路腦干損害的患者身上，對影響感知(perception)和ABR結果的聽覺時間處理異常進行了描述。這些患者盡管耳間強度信息處理正常，但雙耳間時間差閾提高。這些患者盡管單耳知覺和ABR正常，但從雙耳輸入信號在兩耳的整合中出現異常。

ABR是一項聽覺時域處理(auditory temporal processes)的客觀檢查我第一次遇到Eve(和David McPherson一起)是在1989年，一個只有輕度聽力損失、但ABR缺失的11歲患者轉診到我這里。我們確認其ABR缺失，而耳蝸微音電位確實存在，耳聲發射也存在。Eve描述她的問題是聽得到但是聽不懂，她的神經系統檢查均完全正常，她的言語理解受損嚴重，超出了常見的輕度聽力損失患者的程度。ABR、中潛伏期和皮質反應成分全部缺失，她的視覺和軀體感覺誘發電位存在。在曾凡鋼和Bob Shannon的幫助下進行了心理物理學的檢查，結果顯示時域信息處理異常(探測短時程無聲間隙的閾值，采用時間信息進行雙耳刺激的偏側優勢，雙耳節拍給聲，掩蔽強度差，對低頻音調改變的辨別)，相反，強度或高頻音調改變的辨別功能正常。1991年由9位作者(Starr等, 1991)聯合報道了Eve的病案，它是一個聽覺時間處理受到損害后影響聽感知和聽覺誘發電位的病例，可能由于聽神經、內毛細胞或其突觸受損而保持功能的外毛細胞存在引起。很快有ABR缺失而耳聲發射存在的很多其他患者也被確認(Kraus 等,1984; Berlin 等, 1993; Kaga 等，1996)。在回顧性的研究中，Hallowell Davis 確認在70年代早期他使用ABR檢查時有2%～3%的兒童有同樣的ABR缺失。我和Yvonne Sininger很快發現更多的成人和兒童有相同的臨床特征表現。我們和Terry Picton、Chuck Berlin 在路易斯安那州立大學醫學中心討論了我們的患者，并且了解到他們也有相同表現的患者。我們在紐奧爾良市組成團隊聚在一起對這些患者再次檢查以了解這些患者的病情，當我對這些患者做神經學檢查時，發現其中8人有明顯的全身周圍神經病變的臨床表現， Eve甚至在1989年還是正常的，現在也有神經病變的臨床表現。因此我們贊同將這種障礙叫“聽神經病”，它可以被理解成聽神經或/和內毛細胞連接的突觸，也是聽覺外周部位，受到影響時導致一種特殊的聽覺時間處理障礙(Starr 等., 1996)

我們在路易斯安那州立大學的團隊提出對成人和兒童進行三項客觀的臨床檢查可以指導診斷聽神經病。這些檢查包括：①ABR缺失或嚴重異常(在成人和兒童明顯超出了聽力損失的程度；當前采用ABR進行新生兒聽力篩查，正好在嬰兒期)。②耳蝸微音電位(CM)和/或耳聲發射存在。這點必須說明，因為將近1/3的聽神經病患者耳聲發射消失但耳蝸微音電位仍然存在。③中耳聲反射引不出(或閾值明顯增高)。附加的診斷標準，我們認為有些必要的行為測試也是重要的附加判斷標準。④言語感知(識別閾)(speech perception(reception))受損超出了聽力損失程度的預期值。這個標準當然不適用于新生兒、嬰兒和那些極重度聽力損失，患者難以進行言語接受和心理物理學測試。⑤輔助標準包括試用助聽器對言語理解得不到改善。

聽神經病：障礙(the disorder) 我們現在知道聽神經病有多種病因并可在所有年齡的人群中發病，雖然在外周聽覺受損的部位和病因方面該病的臨床表現相似，但癥狀的程度可能相差很大。該病的病程有固定不變的、漸進性的、甚至還有改善的等(Attias等 2007)。聽神經病也可以沒有癥狀，對這種情況不必吃驚，就像許多醫學疾病在癥狀出現之前就可通過實驗室檢查檢測到。病因的種類分布隨著年齡的改變而改變，典型的新生兒聽神經病以代謝異常為多，如缺氧，高膽紅素血癥、以及感染等；健康新生兒中的聽神經病通過使用ABR和OAE進行普遍的新生兒聽力篩查可被發現，其病因常為遺傳基因；當兒童入校并接受強制性的聽力篩查時，毫無疑問有聽力障礙的兒童就會被發現，其中一些很可能將會加做客觀測試以發現聽神經病，學齡期兒童的病因還沒有被完全認識，但是基本包括基因、免疫、感染、腫瘤、先天性和代謝性的病因 (Sinninger和 Starr, 2001)。

人工耳蝸植入對一些聽神經病患者效果很好，現在人工耳蝸植入對許多雙側重度感音神經性聾兒童是可以選擇的治療措施。然而有些聽神經病患者對于助聽器或人工耳蝸效果很好，而有些不需任何處治效果也還可以。因此，重要的是告誡人們記住該如何去處理這些患者和他們的癥狀，而不是做些診斷的實驗室檢查。

總結：未來的挑戰是明確這些“聽神經病”障礙的潛在的分子學機制及其檢測方法以及提供對內毛細胞、聽神經末梢突觸和聽神經功能的影響。這些新知識將會使具有特殊病因和聽覺時間處理障礙的聽神經病的治療備受關注。