聽神經病譜系障礙：挑戰和問題

從我第一次看到描述為“Eve” 的患者以來，已經過去了二十多年(Sininger and Starr,2001)。Eve是我們給首次介紹的一例聽覺障礙患者的稱呼，她的癥狀不符合已有的聽力損失的概念。我經歷過聽力學家和聽力科學家的訓練，重點在耳蝸功能及其障礙-尤其是柯蒂器。聽力學家和耳鼻喉科專家一般認為，如果一個人聽敏度下降，問題肯定在中耳或耳蝸，聽神經只不過是一條往腦干的通道。我的專長是應用聽性腦干反應(ABR)技術對嬰幼兒聽閾進行預測評估，因為嬰幼兒無法用一般的方法進行聽力評價。我所了解的事實是：ABR 反應閾與用聲音測得的閾值實質上是一樣的。那么，為什么患者Eve聽到短聲刺激后，ABR卻沒有反應呢？憑直覺我感到一定是她的聽神經出了問題，但我從沒遇到過類似病例，我們當時只是認為她是個有趣的、獨具臨床特點的個案，然而，后來證實這只是冰山一角。

十年后，我們召開了學術會議，討論了這一新的臨床疾病實體，確定為“聽神經病auditory neuropathy(AN)”。會議期間，我們報道了很多AN病例，討論了其可能的病變部位，焦點集中在聽神經和內毛細胞(inner hair cells ，IHC)；評價了患者對聽刺激的電位反應，焦點集中在時序紊亂(disorder of timing)上，并描述了與基因病的已知關系，甚至討論了可能的康復手段，包括助聽器和人工耳蝸植入(Sininger and Starr，2001)。那個十年的時間，我們學習了很多，但早年會議中討論的很多話題現在仍在討論中。

1 定什么名稱？

“聽神經病”的名稱(Starr等，1996)是根據來自不同臨床單位的10個病例，他們有共同的癥狀：聽力損失，耳聲發射存在，ABR缺失或嚴重異常，言語感知(speech perception)能力低下。Starr指出，10例中7例有全身性周圍神經病。大家一致認為，“視神經病(optic neuropathy)”已經被用以描述導致波動性視力障礙的視神經障礙，也可使用“神經病(neuropathy)”一詞說明類似的歸因于聽神經的聽力損失。

長期以來，人們一直用“感音神經性”描述非傳導性聽力障礙，但是該術語在診斷上缺乏特異性，特別是在還沒有應用毛細胞功能測試技術(如耳聲發射)評估聽覺結構個別功能的時候。一般認為“感音神經性”聽力損失是伴有或不伴有聽神經元損害的毛細胞功能障礙，當臨床呈現感音成分完整，而出現神經功能障礙時，用“感音神經性”一詞描述是不可接受的。

至今，許多人仍對“聽神經病”一詞不滿意，他們的理由是如果病損部位不在聽神經，用“神經病變”一詞是不合適的。Rapin &Gravel(2003)表示反對使用“聽神經病”，因為曾患新生兒高膽紅素血癥兒童(高膽紅素血癥是兒童聽神經病常見原因)的耳蝸神經核中顯示了從中樞到聽神經的損害。Shapiro 等(Shaia et al.，2005)發現，黃疸小鼠螺旋神經節細胞異常并出現直徑大的有髓鞘聽神經纖維缺失。這些發現與許多聽神經病兒童的ABR波Ⅰ和Ⅱ缺失是一致的，他們都有高膽紅素血癥的病史。

耳聲發射存在不能排除內毛細胞特定障礙，外毛細胞比內毛細胞易受各種侵害因素的損傷，如噪聲(Liberman and Kiang，1978)或耳毒性藥物(Huizing and de Groot，1987)；單獨內毛細胞受損而外毛細胞存活的情況比較少見。Harrison(1999，2001)和其他學者研究顯示卡鉑(carboplatin)和缺氧(hypoxia)都可導致南美栗鼠(chinchilla)孤立的內毛細胞損傷，顯示ABR反應閾升高，耳聲發射增強，與人類患者的表現相似；此發現提示，內毛細胞也許是貌似可信的聽神經病的病損部位，但是，除南美栗鼠以外的其它物種并不能證明鉑基類化療藥物可以避免外毛細胞損傷(Taudy et al.,1992)。臨床研究顯示，兒童鉑基類化療的耳毒性損害發生時，隨聽閾的改變，耳聲發射振幅也有降低(Knight et al.,2007)。事實上，單獨內毛細胞損傷，在人類顳骨的標本中非常罕見(Schuknecht, 1974)。有一個3例早產嬰死后尸檢證明外毛細胞存在、內毛細胞缺失的情況報告(Amatuzzi et al.,2001)，3例耳蝸顯示內毛細胞數量減少但外毛細胞和神經元正常而完整；3例都在娩出后一月齡內死亡，聽力學病史不全，有的病例有 50%以上內毛細胞存活，不清楚其ABR是缺失還是異常。總之，選擇性內毛細胞缺失作為聽神經病病因基礎的證據是微弱的，這也可解釋為什么它在有這種障礙癥狀的人群中只占很少數。

最近，有明確證據顯示，在極重度聾病例中存在OTOF基因突變，耳蝸微音電位(CM)存在，耳聲發射常可引出。OTOF基因參與合成耳畸蛋白，此蛋白位于內毛細胞，并在突觸囊泡/細胞膜融合中發揮作用(Yasunage et al.,1999，Rodriguez-Ballesteros et al.,2003)。它所產生的癥狀包括極重度聾，可清晰地了解到此類聽神經病的機制為內毛細胞-聽神經連接點突觸阻滯，不能認為是傳統意義上的“神經病變”，進而為名稱提出了挑戰。

Berlin 等(2001)建議更名為“聽覺同步不良”(“auditory dys-synchrony”)，研究者們聲稱病變的神經不能對電刺激起反應，“神經病變(neuropathy)”一詞阻礙了人工耳蝸的使用。然而有足夠的證據表明，成功的人工耳蝸植入不要求聽神經完全健全。動物實驗表明,在小鼠脫髓鞘的聽神經中，電刺激是可提供持續性刺激并產生ABR的一種有效方法(Zhou et al.,1995)。許多極重度聾患者有廣泛的內毛細胞缺失，聽神經元存活，相當好地完成了人工耳蝸植入。顯然，聽神經病不應該阻礙人工耳蝸植入。Berlin 基于Amatuzzi et al.(2001)的研究認為，在一些聽神經病的病例中，沒有證據表明聽神經受損。但是，還不清楚同步不良一詞是否是更好的選擇，內毛細胞損失會導致神經反應降低或整個神經反應消失，但是不會導致同步不良或時序紊亂。具有異常耳畸蛋白的患者(otoferlin-based disorder)，神經反應嚴重降低，卻不存在同步不良。寓意聽神經受累，不能描述目前所有我們稱之為聽神經病的病例，因此同步不良一詞與聽神經病一詞同樣理由不夠充分。

Starr et al.(2004) 曾建議：當有證據證明病變累及聽神經時，用聽神經病“Ⅰ型”(TypeⅠ)或突觸后(post-synaptic)命名；當有證據證明存在毛細胞損害時，用聽神經病“Ⅱ型”或突觸前(pre-synaptic)命名。這樣命名有助于區分受損部位，但不是完美的解決方案，原因如下：第一，損害部位可能不能確定甚至不易推斷。正如診斷標準一節中將討論的應用耳蝸電圖(electro-cochleography)只是有望了解到病損部位。第二，在感音細胞或突觸障礙中應用聽神經病一詞仍不恰當。

單側聽神經病也對疾病名稱提出了挑戰。最近研究表明，許多單側聽神經病病例，臨床表現為耳聲發射或耳蝸微音電位(cochlear microphonic，CM)正常的先天性極重度聽力損失，是由于單側聽神經發育不全所致(Buchman et al.,2006)，而不屬于任何類型的聽神經病。有一例單側新生兒小腦橋腦角囊腫的病例，提供了一個少見的、非傳統病因的單側聽神經病的證據(Boundewyns et al.,2008)。雖然這些不是聽神經病的病例，卻表現了符合聽神經病診斷標準的聽力學結果。

接下來的問題是：是否有一個能囊括表現ABR異常或缺失而有毛細胞功能(耳蝸微音電位和耳聲發射)而又有一系列復雜癥狀的名稱？名稱應該反映的是癥狀還是病因？名稱不精確重要嗎？

2 如何診斷？

2001年，聽神經病診斷標準為：①純音氣骨導閾值提高；②極低的言語辨別力；③中耳肌(聲)反射缺失；④任何強度聲刺激未引出ABR；⑤耳蝸微音電位存在；⑥耳聲發射存在(Sininger and Oba, 2001)。目前看來，此標準不那么明確。

相當數目的患兒，隨著時間推移，曾經存在的瞬態或畸變產物耳聲發射將消失，其臨床意義或生理機制還不清楚(Deltenre et al.,1999；Starr et al.,2000)，但耳蝸微音電位沒有變化。如何解釋OAE消失？有關OAE的功能意義，有些人主張，低強度聲刺激誘發的耳聲發射缺失意味著外毛細胞能動性或耳蝸放大功能丟失。Liberman 和同事們(2004)研究顯示，在一組基因突變的小鼠中缺乏細胞膜動力蛋白prestin，至少可導致低強度聲刺激誘發的畸變產物耳聲發射缺失，而prestin反映外毛細胞能動性(Zheng et al.,2000)。Liberman的研究資料支持哺乳動物低強度聲刺激誘發的OAE(正如聽神經病診斷所用的聲刺激強度)主要來源是外毛細胞能動性。

耳聲發射消失的患兒似乎聽閾沒有變化，耳蝸的放大作用對聽敏度沒有影響嗎？這難以解釋。為什么1/3的患兒OAE會消失？即使在沒有使用過助聽器的患兒中，也有OAE消失的現象，更為復雜的是，當OAE消失時并不伴隨CM的振幅變化。CM反映的是耳蝸內、外毛細胞對應于靜纖毛的偏斜去極化和復極化過程(Dallor and Cheatham,1976)，外毛細胞失去正常的去極化能力，預期CM會發生巨大的變化；相反，CM沒有變化，意味著毛細胞的離子交換過程得以維持。毛細胞伸縮運動的特性為什么會失去功能呢？有人認為，一旦 OAE缺失，應該再歸入“感音神經性”聽力損失分類中。OAE缺失CM正常，顯示外毛細胞是存在的，但是沒發揮其全方位的功能。是否我們應該只是考慮OAE存在才是聽神經病呢？如何將OAE缺失而有CM的患者進行歸類？或者更為重要的問題是，“感音功能正常”如何定義？

患者間言語感知受損程度差別很大(Rance et al.,1999)，純音聽力損失程度的差別也很大(Sininger and Oba, 2001)。如果一個患者ABR缺失，OAE存在，聽閾正常，且言語感知得分(speech perception score)好，構成診斷嗎？ABR出現什么樣的變化才算異常呢？聽力損失在25 dB，而短聲(clicks)ABR反應閾在50 dB nHL 是患有該病，或者只不過是ABR測試質量不好？

診斷中，強而有力的標準之一是缺乏聲反射或中耳肌反射(Berlin et al.,2003)。平均聽閾值小于60 dB的感音性聽力損失患者， 85～110 dB的刺激聲下應該出現聲反射。在許多聽力中心，聲反射測試沒有充分應用，而該項檢查的主要目的是排除聽神經病。Gallaudet大學的Wende Hanks指出(個人交流) ，目前還沒有嬰兒1 000 Hz探測音(推薦應用的嬰兒鼓室測量方法)聲反射閾的正常值。臨床上又迫切需要嬰幼兒的診斷標準，把聲反射作為診斷標準一部分中所存在的問題需要得到重視。

最后，關于臨床診斷性評估，一些研究小組建議，穿鼓膜的耳蝸電圖(electro-cochleography，ECochG)可以提供有關損害部位的附加信息，總和及復合動作電位的仔細評估尤其有助于明確損害是突觸前型還是突觸后型(McMahon et al.,2008; Santarelli et al.,2008)。迄今，與人類生理學相匹配的ECochG各種類型的證據還只是提示性的，尚未結論；大范圍應用有創的侵襲性技術也需要進一步研究和論證。

3 關于新生兒聽力篩查

根據耳聲發射“通過”與否的篩查方案不能發現此類患兒。許多研究人員/臨床醫生估計，如果篩查方法適當，篩查出的新生兒聽力損失病例的10%屬此類患兒(Uus and Bamford,2006)。現在已經認識到這種客觀存在，對篩查策略進行了調整，2007年嬰幼兒聽力聯合委員會的形勢報告中，涉及到新生兒聽力篩查的目標人群中談到：“目標性聽力損失的定義，已經從先天性、永久性雙側和單側感音性或永久性傳導性聽力損失擴展為包含NICU入住嬰幼兒的神經性聽力損失(neural hearing loss)(例如，“聽神經病/同步不良” “auditory neuropathy/dyssynchrony”)的所有聽力損失。NICU新生兒和正常新生兒應采取相互獨立的篩查方案。嬰幼兒入住NICU 5天后應進行包含聽性腦干反應 (ABR)在內的篩查項目，以免漏掉神經性聽力損失。”

推薦的NICU新生兒聽力篩查方案的改變，將對該病總體發現年齡有顯著意義，但不能將母嬰同室新生兒中該病的發現年齡提前。形勢報告所作的決定是基于“該病常在需要進行NICU監護的兒童中發生” 的推斷，只是沒有在報告中很好地表述。假定隱性非綜合征性基因突變(recessive non-syndromic gene mutation)作為病因在該病中占很大比例，篩查方案中就需要加強篩查后的監測體系；對篩查未通過兒追蹤隨訪的診斷性聽力學測試組合的設計，也必須意識到有些病例的OAE可以引出，但卻存在明顯的聽覺功能障礙。但是，考慮到全世界的醫療保健的預算，要想更改篩查方案以發現此病，還需要有患病嬰兒數目的確鑿資料證據。

幾個研究顯示，嬰兒的聽覺異常癥狀過一段時間可以自發改善，Madden et al (2002)發現在一組嬰兒中，確診聽力損失后15個月內，有一半病例的聽閾改善，其主要病因是高膽紅素血癥。另一個研究通過隨訪最初診斷為聽神經病的新生兒，發現在20例中有13例ABR自發地恢復(Psarommatris et al.,2006)，在這些病例中，低出生體重兒最有潛在緩解的可能。這些研究指出了對所有可疑患病的嬰幼兒進行細致追蹤和家庭隨訪的重要性，對可能存在聽神經病的新生兒，在采取措施方面應有共識，干預措施不能延遲，但重大干預，如人工耳蝸植入，應在情況清晰且穩定后進行。

4 遺傳學評估

和感音神經性聾一樣，若無法檢測到病損部位，可以從基因突變信息中推斷，在非綜合征型聾病例中尤為重要。從攜帶耳畸蛋白(Otoferlin，OTOF)基因突變患者研究中可以看出，獲取基因信息的益處。研究發現，染色體2p 22-23(Chromosome 2p 22-23)基因突變與OTOF產生有關，此蛋白定位于內毛細胞，其在神經遞質釋放中的功能已經明確(Yasunage et al.,2000；Rodriguez-Ballesteros et al.,2008)。OTOF基因突變是大部分非綜合征“AN”的原因，尤其在西班牙和西班牙語系人群中(Rodriguez-Ballesteros et al.,2008)。只有這些信息能提供患者聽力損害部位和類型、又無法以其它方式獲得的證據，這種信息對臨床醫生處理此類患兒是很有價值的。

已經揭示另一類型聾病基因編碼蛋白pejvakin與家庭成員患該病有關(Delmaghani et al.,2006)。染色體2p31.1-31.3(Chromosome 2p31.1-31.3)錯義突變(missense mutation)可以導致蛋白損害，而此蛋白恰位于初級聽覺傳入纖維的螺旋神經節細胞和腦干通路中。具有此種類型突變的人臨床表現為神經性聽力障礙(neural hearing disorder)。但是，目前此障礙還有很多復雜性，在小鼠模型中，發現外毛細胞中的一個基因突變，導致DFNB59(pejvakin)基因的提前終止密碼子，從而導致進行性感音性聾(Schwander et al.,2007)。

還有一種非綜合征性“AN”的基因是常染色體顯性遺傳聽神經病基因，定位于染色體13q14-21，被命名為AUNAI(auditory neurophthy dominant -1，AUNA1，)(Starr et al.,2004；Kim et al，2004)。此基因還沒有被分離，所以此類聽力損失確切機制還不清楚。但是，發病的家庭成員顯示進行性聽力損失，其ABR異常，OAE存在但在隨后的時間里消失，耳蝸微音電位明顯，言語處理和時間處理能力差(poor temporal and speech processing)，神經病學檢查沒有證據證明存在其它外周性神經病變。隨著從特定基因中獲取的信息越來越多，人們會對這種疾病的性質和病因有更好的理解。

如果能對神經性聽力損失的已知突變基因進行常規檢查，臨床處理將會變得較為容易，包括特異性診斷、預后和適當的治療。但是，基因檢查并非常規進行，新的基因突變也在不斷地被發現。顯然，在處理患病個案時，基因信息尤其重要，但是還不清楚如何得到這些基因信息或者得到這些信息后如何應用。

5 如何有效康復？

有關此病的康復策略的討論較多并充滿爭論。該病的癥狀與感音性聽力損失不同，需要新的干預方式。由于該病的異質性表現，要求其康復計劃應是個體化的，并細致跟蹤以便取得成功。

如何幫助患病嬰幼兒/兒童發展口語交流能力呢？顯然，嬰幼兒患者處于言語發育的幼稚階段，但他的聽覺系統缺陷使開發言語知覺技能和口語能力非常困難。典型病例用調制轉換函數(modulation transfer functions)、間隔探測閾(gap-detection threshold)或時間整合(temporal integration)檢測，顯示其時間分辨(temporal resolution)能力差(Zeng et al.,1999;Rance et al.,2004;Rance,2005,Zeng et al.,2005)，并且言語感知能力降低超出聽敏度預測的范圍，特別是在噪聲或競爭性信息存在的環境下(Rance et al.,2002;Zeng et al.,2005;Rance,2005;Zeng and Liu,2006b)；患者頻率或音調分辨率和定位能力受損，至少對低頻聲，但是與強度相關的知覺(intensity-related perception)卻相對較好(Rance et al.,2004;Zeng et al.,2005)。

臨床上應用純音測得的聽力圖一般不正常，閾值變化于正常到極重度聽力損失之間(Sininger and Oba,2001;Rance et al.,1999)，其原因還不完全明確。有的患者在不同時間顯示異常的聽閾波動(Rance et al.,1999)，有時變化得出人意料，隨健康狀況不同，(聽力)在幾分鐘內可發生從正常到嚴重損失的程度變化(Gorga et al.,1995;Starr et al.,1998)。

兒童聽力損失聽覺康復的基本原則是為兒童提供聽得見的始終如一的言語信號。此種康復一般由聲放大裝置，如助聽器和/或FM裝置，或人工耳蝸完成。一些科學家和臨床醫生懷疑聽神經病兒童應用標準助聽器是否明智，他們的質疑包括以下方面：一是外毛細胞，臨床表現為耳聲發射存在，易被噪聲損害；二是時序功能障礙(timing dysfunction) 不可能被簡單的聲放大系統改善；三是聲放大系統對此類患者毫無益處(Berlin et al.,2003)。雖然普通助聽器不能緩解時間處理障礙(temporal processing disorder)，但提供足夠的聲放大可以使言語及環境聲達到可聽到的范圍。事實上，對此類患者選用常規助聽器的研究顯示，相當比例(或有50%)的病例通過聲放大裝置促進了功能的改進(Rance et al.,2008;Cone-Wesson et al.,2001)。對助聽器使用的印象和評價不同，可能是由于驗配策略和對助聽器的有效性評估測試方案不精確所致。

應注意的是，人們已經對言語聲包絡增強(speech envelop enhancement)的初步編程策略(preliminary processing strategies)進行了研究，有益于增強患者的言語處理能力，此研究還處于起步階段，在實時性上尚不完善，但為將來解決時間處理障礙提供了希望。當今，無論是單獨使用還是與助聽器合用的個人調頻放大系統(personal frequency-modulated)(FM系統)對患病兒童是很重要的，因為他們在背景噪聲條件下存在嚴重的言語感知障礙。

最佳的干預和交流模式仍存在爭議。感音性聽力損失兒童的康復方法學上，強調聽/說交流，如聽覺口語法治療已很普及。這種技術強調要盡量少地依賴視覺信息，是在言語信號下建立聽覺模式。但AN患者的聽覺言語信號處理能力嚴重減退(Berlin et al.,2003)，所以熟悉此種患者的科學家和臨床醫生會強調視覺信息，運用手語交流、唇讀法或提示性言語(cued-speech)的視覺系統在康復中的重要性，視覺信息或言語表示法能很好彌補聽覺信息不足。

下列有關對聽神經病兒童康復方法的問題仍未解決：①該用聲放大系統(助聽器或FM系統)補償聽敏度的損失嗎？②如果是，這種系統需要如何驗配、單耳還是雙耳、低增益還是按聽力損失程度滿檔增益(fit-to-target for degree of hearing loss)？③是否應避免進行壓縮放大？因可導致放大信號的時間失真(temporal distortion)，如果是的話，那么將如何避免響聲引起的噪聲損害？④對OAE存在的兒童應用個人聲放大裝置，是否需要監測OAE？如果OAE消失，如何有效確定其原因？因為即使沒有聲放大系統OAE也可消失？是否應避免對OAE存在的兒童使用聲放大系統？如果是，如何補償聽力損失？⑤針對兒童聽力閾值波動病例如何對聲放大裝置進行處理？⑥什么標準決定啟動人工耳蝸植入評估？

人工耳蝸植入的合適時間？臨床經驗顯示，許多患兒進行人工耳蝸植入后，言語感知能力有意想不到的進步(Trautwein et al.,2001;Shallop et al.,2001;Peterson et al.,2003)。然而一些研究發現，盡管許多患者的言語感知能力得到改進，但是總體講，該類患者植入人工耳蝸后的績效比感音性聾植入耳蝸者稍差(Zeng and Liu,2006a)，偶爾有的患者人工耳蝸植入后無任何益處(Rance and Barker,2008)。

考慮到人工耳蝸植入的有些樂觀的結果和對助聽器效果的存疑，許多臨床醫生感覺到應該對此類患者的人工耳蝸植入持更積極的態度，甚至對那些聽敏度好于人工耳蝸植入標準的患者；經佩戴助聽器言語感知能力仍差，即使聽敏度只有中度障礙，仍主張進行人工耳蝸植入。

下面是有關這類患者人工耳蝸植入的重要問題：大多數病例并不能確定損害部位，臨床醫生能確保人工耳蝸植入的有效性么？美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)人工耳蝸植入指南中，對被植入者所要求的聽力損失程度在這些患者中可否放寬？或者言語感知缺陷是否可作為此類患者的人工耳蝸植入標準？是否聽神經的存在/缺失能被充分診斷？是否所有患者都應進行該項檢查？通過一段時間有的患者的癥狀減輕，這是否可以說明我們對聽神經病兒童進行人工耳蝸植入應該等待一段時間？什么年齡是人工耳蝸植入的最佳年齡？

6 總結

常稱之為聽神經病的聽功能障礙已使我們認識了太多人類聽覺系統正常和不正常功能。很多問題還需要探索，如疾病的生理學性質及如何判斷個案，如何對此病進行檢測和診斷，如何監測及處理此類患者等。所有這些問題不可能全部在當前回答出來。我們的挑戰是以現在的知識為起點，決定將來的研究和調查方向，并為臨床醫生處理此類患者提供指導。