帕金森病BOLD-fMRI研究進展

廖鑫鑫，沈 璐

（中南大學湘雅醫院神經內科，湖南 長沙 410008）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見的神經系統退行性疾病，其主要病理改變為黑質多巴胺（Dopamine，DA）能神經元變性缺失，致使紋狀體（殼核及尾狀核）多巴胺水平下降，從而導致基底節-丘腦-皮層環路功能異常。臨床上以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態異常為主要特征。目前存在于PD診療中的一個重要問題是尚無有效的臨床客觀診斷和病程監測的方法。普通CT和MRI主要為結構成像，在帕金森病的診斷中應用有限；SPECT/CT、PET/CT可選擇性地對多巴胺受體、多巴胺轉運體進行顯像，也可進行腦血流灌注及葡萄糖代謝顯像，被認為是檢測PD最為有效的影像學手段之一，但由于制備配體困難，費用昂貴，臨床應用有限；血氧水平依賴（BOLD）的功能磁共振成像（fMRI）技術把神經元活動和高分辨率磁共振成像技術完美結合起來，能夠無創地對神經元活動進行比較準確的定位，并且具有較高的空間分辨率和時間分辨率，以及較好的可重復性和可行性，已經成為神經科學領域里一種嶄新的研究手段。

1 基本概念

BOLD-fMRI技術是指應用內源性血紅蛋白作為對比劑，通過血氧飽和度的對比變化來實現成像。fMRI可在無創條件下對人腦進行功能分析，其時間及空間分辨率較高，一次成像可同時獲得解剖與功能影像。BOLD的基本原理是：當腦功能區受到諸如視覺、聽覺、運動或感覺等刺激，局部神經元活動增強時，其鄰近血管床的血流量和血容量增加，導致該區域局部氧合血紅蛋白含量增加，而增加的氧合血紅蛋白量實際上多于神經元代謝所需氧合血紅蛋白量。因此，在神經元活動區毛細血管床和靜脈血中氧合血紅蛋白的含量多于非活動區，即活動區毛細血管床和靜脈血中的脫氧血紅蛋白的含量少于非活動區，而脫氧血紅蛋白是一種順磁性物質，當大腦活動時脫氧血紅蛋白減少，使局部腦組織T2時間延長，信號強度增加，從而獲得激活腦區的數據及影像。

目前常用的BOLD-fMRI成像技術有兩種，一種是基于任務刺激的BOLD-fMRI技術，觀測受試者進行運動或認知等任務時實驗組與正常對照之間中樞神經系統的活動差異，用以研究患者特定癥狀與腦功能變化之間的關系；另一種為靜息態腦功能磁共振成像技術（RS-fMRI），檢測大腦神經元的自發活動異常，無需設計特殊的任務刺激，可以減少影響實驗結果的因素。以上兩種技術目前已經廣泛地應用到帕金森病運動癥狀、認知障礙，以及靜息狀態的研究當中。

2 基于任務刺激的BOLD-fMRI技術

2.1 PD運動功能障礙的fMRI研究

帕金森病的運動癥狀主要表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態異常。在一系列帕金森病運動功能障礙的研究中，研究者發現在執行一些運動任務時，PD患者與健康對照的完成情況并無明顯差異，這不禁引發了人們對于帕金森病運動功能補償機制的猜想與探索。Mallol等[1]研究發現，單手執行序列運動可激活正常對照額葉-紋狀體運動通路的眾多腦區，包括雙側運動皮層、前運動皮層、頂葉、殼核以及蒼白球，但未服用藥物的PD患者額葉-紋狀體通路興奮性相對較低，而前運動皮層側部和丘腦興奮性相對增高，回歸分析表明PD患者的帕金森病統一評分量表（Unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）運動功能評分與身體同側丘腦的興奮性成正相關。這一研究證實，完成序列運動需要額葉-紋狀體運動通路的參與，PD患者這一通路興奮性受損，通過調整前運動皮層外側部和丘腦的興奮來代償其功能。Haslinger等[2]觀察隨意運動下PD患者服用左旋多巴前后大腦皮質的功能變化，結果發現：與健康人相比，PD患者輔助運動區出現興奮性減弱，而第一運動區與前運動皮層外側部出現興奮性增強，服用左旋多巴可以改善患者輔助運動區的興奮性，同時削弱第一運動區與前運動皮層外側部的功能亢進，反之也說明這種代償機制的存在。另外，Sternad等[3]研究PD患者和健康對照執行拇指節奏按壓運動的大腦fMRI信號改變后發現：PD患者和健康人相比，對側殼核興奮性降低，雙側小腦、對側運動皮層興奮性增高；而運動皮層區BOLD信號與殼核區BOLD信號無相關性聯系，所以尚沒有足夠證據支持運動皮層的興奮性增高是對基底節功能的代償；肢體同側小腦BOLD信號與對側殼核區BOLD信號呈顯著的負相關關系，表明肢體同側小腦興奮性增高可能是對基底節功能降低的一種代償。與此同時，Cerasa等[4]也在研究中發現PD患者在執行內部指導性運動任務時，丘腦和小腦較正常對照興奮性增高的現象，推測其通過募集小腦-丘腦運動通路，對運動功能進行代償。

由此可見，帕金森患者為了維持機體正常的運動功能，會產生相應的代償機制，如通過募集小腦運動通路彌補其額葉-紋狀體運動通路的功能等。然而由于大腦網絡結構異常復雜、實驗中運動任務設計的局限性以及受試者病程差異等諸多因素，目前對于PD患者大腦的代償機制尚未完全闡明。

Hoshiyama等[5]發現，帕金森患者在患病早期，即表現出運動自動化這一功能下降。所謂運動自動化，是指自動地、無需集中注意力地去執行一些簡單的運動任務。健康人經過反復訓練，甚至可將一些復雜的運動任務轉化為自動化運動，而帕金森患者這一能力明顯低于常人。Wu等[6-7]針對帕金森患者的這一特征，設計了手指按壓任務，觀察患者在學習新任務并將其轉化為自動化任務這兩個相繼過程中，大腦各區BOLD信號的變化。結果發現正常人學習新任務并將之自動化的過程伴隨著多個腦區的興奮性降低；與之相反，PD患者在這一過程中，小腦、前運動區、頂葉始終保持較高的興奮性；功能連接分析發現，運動的自動化過程，是大腦網絡建立功能連接的過程，在這一過程中，健康人和PD患者都表現出輔助運動前區、扣帶回運動區及小腦三者與整個腦網絡之間的功能連接增強，但健康人這一功能連接增強更為顯著。以上結果在某種程度上證實了前人的推論：小腦具有學習新動作并將其轉化為自動運動的功能，輔助運動區前部、扣帶回運動區在運動的計劃與執行中起到重要作用，這三者的功能連接增強說明網絡連接在運動自動化的過程中起到至關重要的作用。運動網絡功能連接增強與網絡中某些腦區興奮性增高是兩個獨立的過程，運動自動化的形成過程與運動網絡的功能連接增強有關，而與腦區的興奮性無關。除此之外，在實驗中，健康人還表現出殼核與皮層網絡的功能連接增強，說明運動自動化過程還與皮層-紋狀體環路有關，帕金森患者這一環路異常，所以難以將復雜的運動過程轉化為自動化過程。

在對帕金森病運動癥狀的深入研究中人們發現，部分患者主要表現為肌張力增高和運動遲緩，不伴靜止性震顫或者該癥狀相對較輕；而另一部分患者的運動癥狀正好與此相反，以靜止性震顫為主。一直以來，人們認為紋狀體-丘腦-皮層環路功能紊亂與運動遲緩、肌強直的發生關系密切，但靜止性震顫的原因尚未闡明。Lewis等[8]針對這一現象，將研究對象分為以震顫為主要癥狀的PD患者、以肌強直為主要癥狀的PD患者和正常對照，比較這三組受試者進行單手拇指節奏按壓運動的fMRI圖像，結果發現兩組帕金森患者與正常對照相比，小腦-丘腦-皮層環路（Cerebello-thalamo-cortical，CTC） 和紋狀體-丘腦-皮層環路（Striatal-thalamo-cortical，STC）的興奮性都有顯著增高，這一發現與上述對于帕金森病運動功能補償機制的研究結果相符；而兩組帕金森患者之間進行比較，以運動遲緩為主的患者，運動肢體同側STC環路和CTC環路的興奮性較以震顫為主的患者明顯增高，在一定程度上證實了STC環路和CTC環路對帕金森患者運動癥狀的影響具有不同側重這一猜想，但是這一現象產生的機制尚不明確。臨床觀察中我們發現，多巴胺對于運動遲緩和肌張力增高的治療效果較好，但對于震顫的調節并不明顯，在接下來的研究中，可以針對多巴胺的調節作用，觀察藥物對以上兩個環路的影響，深入研究這一臨床異質性的病理生理機制。

2.2 PD認知功能障礙的fMRI研究

雖然帕金森病是一種主要表現為運動障礙的退行性疾病，但部分早期PD患者即可存在認知功能缺陷，表現出與額葉損傷相似的特征，如執行功能受損。最終有40%～78%的患者可發展為PD癡呆，其危險性為非PD患者的6倍[9]。這種認知功能障礙發生的異質性以及其病理生理機制，一直是人們關注的熱點。

Owen等[10]通過工作記憶任務刺激的fMRI研究發現，存在認知功能障礙的PD患者大腦前額葉皮質和紋狀體的興奮性下降，這說明PD的認知功能改變與運動癥狀發生的病理基礎有一定的相關性，并非互相獨立。

威斯康辛卡片分類試驗（WCST）是研究大腦執行功能的經典試驗，Monchi等[11]利用fMRI研究健康人完成WCST試驗的腦結構功能基礎，發現了兩條相互獨立的環路。一條環路是額葉－紋狀體認知環路，在執行規則轉換的過程中被激活，包含前額葉皮質和尾狀核；另一條環路是額葉－紋狀體運動通路，包括前運動皮層以及殼核，主要參與規則的執行過程。研究發現，PD患者在完成此實驗時表現出與健康人不同的腦區激活模式，即在運動環路被激活時，前運動皮層的興奮性卻降低；而當認知環路工作時，前額葉皮質腹外側部卻表現出較低的興奮活性，這說明PD患者負責執行功能的運動環路和認知環路均有一定程度的受損。并且，左旋多巴可以改善這一過程中運動環路的功能，但是對于認知環路功能的改善并不明顯，這也從神經解剖的基礎上解釋了臨床上左旋多巴對于PD患者認知功能的改善療效不佳的原因[12]。但是，Farid等[13]對于多巴胺在改善PD認知功能障礙中的地位提出了不同的意見。他們對尚未出現認知功能損害的PD患者進行反應/不反應任務（一種針對認知功能設計的任務）時，盡管任務完成質量與健康對照沒有區別，但是大腦激活模式卻顯著不同。與健康對照相比，PD患者在未服用多巴胺的狀態下，大腦fMRI表現為更為廣泛的皮層激活，尤以雙側尾狀核的興奮性增高最為顯著，可能原因是大腦為了維持功能的完整性而產生的一種補償機制；而服用多巴胺雖不能使腦激活模式正常化，但卻能夠部分修復該模式。

2.3 PD患者嗅覺障礙的fMRI研究

前期大量神經物理學與神經電生理學研究發現，散發帕金森患者在運動癥狀出現前4～5年已經出現顯著的嗅覺減退[14-15]。Monchi等[16]為研究PD患者與正常人之間嗅覺刺激模式的異同，對女性PD患者和正常女性不同嗅覺刺激下的fMRI圖像進行比較，發現香味刺激時，對照組皮層和皮層下廣泛區域興奮性增高，包括雙側的丘腦、杏仁核、海馬、中腦、基底節、內囊、前額葉皮質和顳葉，患者興奮性的焦點主要在紋狀體（尾狀核頭）、前額葉皮質內側上部、前額葉皮質側部、扣帶回前部，而杏仁核、海馬和丘腦區域沒有顯示顯著的興奮性活動；臭味刺激時，對照組大腦興奮的焦點在左側海馬和雙側杏仁核，除此之外左側伏隔核的興奮性也較高，PD組與對照組相比，尾狀核頭和伏隔核的興奮性降低。這一研究證實了PD患者的嗅覺刺激模式和正常人存在差異。Greenlee等[17]采用刺激氣味和空白對照這兩種刺激對早期PD患者和健康對照的嗅覺功能進行研究，結果顯示，健康對照的初級嗅覺中樞（右側梨狀皮質、雙側杏仁核）只有接受到氣味刺激時才被激活，表現為一種專一性的刺激-激活模式；而雙側島葉、左楔前葉、右側眶額皮質等一些非中腦緣的嗅覺中樞在任意刺激（氣味刺激或者空白刺激）時，都表現出較高的興奮性，表現為非專一性的刺激-激活模式。而PD患者的嗅覺功能減退主要表現為氣味刺激專一性激活區域減少，而非專一性激活區域增多，并且梨狀皮質和眶額葉區興奮性較正常對照反而增高。另外，對于大腦感興趣區辨別氣味能力的檢測結果示，PD患者眶額葉區、杏仁核和海馬區辨別氣味的能力下降，而梨狀皮質區的功能仍然保存。這一研究提示，在患者處于疾病的早期階段時，嗅覺損害并不以神經元活性下降為主，而是表現為嗅覺中樞對于氣味刺激的專一性激活腦區減少。在此研究中，PD患者對于刺激非專一性激活的腦區增加，是一種代償機制還是病理改變，尚不清楚。

3RS-fMRI

3.1 PD患者腦靜息態的功能連接改變

常規fMRI反映的是進行運動或認知任務時PD患者與正常人之間中樞神經系統活動的差異，受到所進行任務性質及PD患者執行能力的影響，而與常規fMRI方法相比，RS-fMRI技術的優越性主要是不需要設計特殊的實驗方法，可以減少影響研究結果的因素，可用于檢測腦自發活動的異常[18-19]。局部一致性（Regional homogeneity，ReHo）測量是一種研究靜息態fMRI的常用方法，用于研究腦局部自發活動的相似性。Wu等[20]利用局部一致性方法，首次研究了PD患者腦自發活動的動態特征，發現在靜息狀態下，PD患者殼核、丘腦和輔助運動區的ReHo值降低，而在小腦、初級運動皮層和運動前區ReHo值升高。患者癥狀嚴重程度（UPDRS評分）與殼核的ReHo值呈負相關，而與小腦的ReHo值呈正相關，給予左旋多巴治療可以使ReHo相對正常化。這些發現證實PD靜息態神經活動特異性改變，這些變化繼發于多巴胺缺乏，并與疾病的嚴重程度相關。

3.2 PD患者腦默認網絡功能變化

3.2.1 腦默認網絡

Raichle等[21]認為大腦在無任務的清醒、靜息狀態下存在自發的、有組織的、連續的腦功能活動，這些活動組成了靜息態的腦默認網絡。Fransson等[22]通過fMRI研究證實了腦默認網絡的存在，腦默認網絡包含了前額葉皮層中間部、扣帶回后部以及鄰近的楔前葉、額葉腹側、額葉背外側、顳葉皮質、頂下小葉、海馬旁回等。目前認為腦默認網絡的主要作用是參與大腦自我反省、自我調整的神經活動，與情景記憶的提取、對周圍環境和自身內部狀態的監控以及持續進行的認知和情感過程有關[23]。腦默認網絡在靜息狀態下比在特定任務中更加興奮，它反映了大腦的基線活動水平。

3.2.2 PD患者靜息狀態下腦默認網絡的變化

近年來研究發現，腦靜息態默認網絡功能紊亂與許多神經精神疾病有關，尤其是精神疾病，例如自閉癥、精神分裂癥、阿茲海默病、雙向情感障礙等[24]。最近的一些研究開始關注帕金森病的靜息態腦默認網絡變化。陳俊等[25]選取雙側殼核為感興趣區，應用fMRI初步探討了帕金森病患者（Hoehn-Yahr分級Ⅱ級6例、Ⅲ級8例，實驗前抗PD藥物至少停用12 h）靜息狀態下腦功能連接特點，研究發現：與對照組相比，PD組前額葉中內側、雙側尾狀核頭部、左側腦島、左側梭狀回與雙側殼核的功能連接減弱,前額葉中內側是早期研究所發現的腦默認網絡中一個重要組成部分[21-22]，腦島也被發現是靜息狀態時活躍的腦區之一[26]，它們與殼核的功能連接減低提示PD患者的腦默認網絡存在異常；雙側小腦半球、雙側舌回、雙側顳中回、右中央前回、右側額上回、右側額下回、右側扣帶回后部、左側額中回與殼核的功能連接增強，原因尚不明確，可能與PD的腦部代償機制有關。

3.2.3 多巴胺治療后PD的腦默認網絡改變

Delaveau等[27]進行了一項隨機、交叉、安慰劑對照試驗，用以研究多巴胺藥理作用對大腦默認網絡的影響。研究發現，在面部表情識別配對任務中，對照組顯示了完整的腦默認網絡，而PD組患者只于大腦前額葉皮層中央腹側區顯示減活狀態，而在腦默認網絡的中線后部和側部未顯示減活狀態。在注射左旋多巴后，對照組的默認網絡模式無改變，而實驗組的默認網絡減活作用有所改善，默認網絡也得以部分修復，并且PD患者運動功能和警覺性也相應提高，這說明左旋多巴能夠修復大腦默認網絡的部分功能，尤其是改善扣帶回后部和楔前葉的減活作用。PD患者大腦前額葉皮層中央腹側區減活作用并未消失，提示中腦皮質多巴胺投射系統的功能可能被部分保留。

綜上所述，PD是最常見的錐體外系神經退行性疾病，但是目前缺乏客觀的診斷和病程監測方法，fMRI可以敏感地顯示PD患者大腦生理功能的改變，在PD的早期診斷與鑒別診斷中具有深遠的意義。但是，fMRI的臨床應用還有很多需要解決的難題，例如BOLD信號的信噪比較差，需要通過復雜的算法才能得到有意義的結果；PD患者的運動功能障礙，如靜止性震顫、運動遲緩等，可能會影響信號的采集以及實驗任務的完成，從而影響實驗結果的準確性。然而，相信隨著技術的不斷改進，如通過將fMRI技術與細胞、分子生物技術結合起來，利用動物尤其是非人類靈長類動物，研究PD的病理機制、早期診斷和治療效果的追蹤等，BOLD-fMRI技術在帕金森病的應用將會更加廣泛和成熟。

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