從中醫“毒損腎絡”理論探討乙肝病毒相關性膜性腎炎機制假說

● 劉 芳 指導:王耀光

我國是乙型肝炎高發國家，乙肝病毒感染率高，且常繼發腎小球腎炎，稱之為乙肝病毒相關性腎炎(hepatitis B－associated glomerulone－phritis，HBV －GN)，其病理類型多為不典型膜性腎病，稱為乙肝病毒相關性膜性腎炎(HBV－associatedmembranous nephropathy，HBV － MN)，是常見的繼發性膜性腎病，臨床主要以血尿、蛋白尿、浮腫、HBV標志物陽性為主要特征，甚至可進展至終末期腎衰竭[1]。西醫對HBVMN的病因及發病機理目前尚未完全闡明，缺乏理想治療措施，因此，進一步深入研究中醫藥防治HBV－MN機理，提高臨床療效，推動中醫學術進步，具有重要的理論和現實意義。我們在實踐的基礎上，提出“毒損腎絡”是HBV－MN的病機關鍵假說，并驗之臨床，亦收到了良好的效果，以下試作理論闡述。

1 “毒損腎絡”病機假說理論依據

1.1 現代醫學認識 HBV與腎小球腎炎在發病機制上的聯系尚未完全明確，是HBV感染后一種主要肝外病變，是宿主感染HBV后，刺激機體產生抗體，抗原抗體相互結合形成可溶性免疫復合物，沉積在腎小球引起免疫性相關炎癥。現已有的研究提示可能有以下幾種致病方式:①HBV抗原－抗體復合物沉積于腎小球引起免疫損傷;②病毒直接感染腎臟細胞;③HBV感染導致自身免疫致病;④免疫缺陷以及遺傳因素[2]。

目前最新研究認為HBV－MN患者的腎小球和腎小管上皮細胞存在HBV基因組及其復制過程中的各種中間產物，提示HBV能夠在腎臟組織中復制并表達抗原，從而形成原位免疫復合物沉積或直接激活細胞免疫引起損傷[3]。但也有少數學者認為HBV抗原可能非特異性地分布于大多數HBV攜帶者的腎臟組織中[4]。Johnson等[5]研究發現膜性腎病的MHC有HLA－DR2、DR7或 BW73高水平表達，同時存在細胞免疫紊亂，推測在慢性HBV感染和膜性腎病之間可能存在共同的遺傳易感基因。在臨床工作中多數研究結論顯示原發性膜性腎病患者的腎組織內HBsAg陽性率高，膜性腎病腎組織內HBAg的陽性率在血清陽性和陰性兩組之間的差別有統計學意義[6]，說明 HBV 感染與原發性膜性腎病發病密切相關。曾有多項研究發現腎小球腎炎患者的HBV感染率明顯高于其他人群，在香港和中東地區腎小球腎炎患者血清HBsAg陽性率分別是33%和28%，而同期普通人群血清HBsAg陽性率約為10%[7]。對終末期腎病(ESRD)中尿毒癥血透患者作透析前后的肝炎病毒標志物檢測觀察，血透患者乙肝、丙肝病毒感染率較高[8]。國內學者[9]采用原位雜交方法對40例HBV—MN患者腎組織進行HBx、MHBs lmRNA檢測，發現腎小管上皮細胞胞質存在HBx、MHBs I mRNA 表達，提示HBV感染及其基因整合參與HBV－MN發病過程。

1.2 中醫學認識 乙型肝炎病毒相關性腎炎依其發病特點、臨床過程，病名當隸屬中醫“水腫”、“腰痛”、“尿血”、“尿濁”、“虛損”、“脅痛”、“鼓脹”、“瘀證”等范疇。其病因系正氣不足，外感濕熱疫毒，飲食不潔，勞累過度或情志所傷，從表入里，內阻中焦。脾胃運化失常日久濕熱交蒸于肝膽，肝的氣血失調，阻礙氣機，疏泄失常，日久氣病及血，累及其他臟腑，出現脅痛腹脹等癥狀;肝腎同居于下焦，肝腎同源，精血互生，陰液互用。由于少陽疏機不利，濕熱熏蒸日久氣機不暢，血行瘀滯，瘀血阻絡。精藏于腎，樞泄于肝，精失于疏泄則成水濕;氣乏精微不固下泄，故見蛋白尿[10]。劉宏偉等[11]認為本病基本病機為濕熱瘀毒蘊結肝腎。濕熱疫毒深伏于肝，入血形成瘀毒;濕熱瘀毒互結，下注于腎，損傷腎絡，絡損血溢，腎失封藏，從而導致蛋白尿、血尿等臨床癥狀。樊樂娟[12]認為本病病理特點為毒侵、正虛、氣郁、血阻。本病初起濕熱蘊結于肝，下及于腎;中期濕熱瘀毒互結;后期則漸至木乘脾土和肝病及腎，導致肝、脾、腎三臟功能失調。

2 “毒損腎絡”病機假說含義

“毒邪”學說及“絡病”理論是當前中醫學術界兩大研究熱點。它最早出現在南征教授主張糖尿病腎病從“毒”論治而創立了“毒損腎絡”的病機理論學說的論述中[13]。人們在繼承的基礎上，采用多種現代科學技術手段和方法，從不同病種、不同角度、不同層次、不同環節出發，力求揭示二者的現代醫學內涵和內在聯系。盡管結果不盡相同，但均提示“毒邪”和“絡損”是多種以往被認為是疑難雜癥、怪病的共同發病環節，并有其一定的物質基礎。

我們近年來將其應用于包括乙型肝炎病毒相關性膜性腎病在內的慢性腎臟病的辨證治療方面[14]。我們認為乙肝病毒是具有強烈傳染性的致病因素，同樣屬于中醫“毒”的范疇，相當于“疫毒”、“濕熱之毒”。由于絡脈是氣血運行的基本通道，腎病日久，腎絡氣血虧虛，氣血運行無力，導致HBV濕熱疫毒乘虛侵及腎絡，導致腎絡瘀阻、毒瘀互結的病理狀態，形成毒滯腎絡證[15]。腎虛而毒侵，其毒既是因又是果，損傷腎絡，致虛、毒、瘀并存，腎虛絡損是疾病的起因。臨床上乙型肝炎病毒在腎小球基底膜的原位沉積、足細胞損傷等出現尿濁，尿血，浮腫等臨床表現，都可用“毒損腎絡”詮釋。因此我們認為毒損腎絡形成的毒滯腎絡證是乙型肝炎病毒相關性膜性腎病的病理關鍵。

3 “毒損腎絡”—HBVMN發病機制假說的提出

毒損腎絡是HBV－MN的病機關鍵，邪阻腎絡，郁久蘊毒，深滯于浮絡、孫絡、纏絡，致腎元虧虛，腎之體用俱病是HBV－MN遷延難愈的根本原因。毒、虛并存，正邪交爭是HBV－MN的基本病理。邪盛謂之毒，機體內的生理或病理產物不能及時排出或化解，蘊積體內，化生毒邪。久病入絡，必致絡脈阻滯。“毒損腎絡”是在傳統的中醫理論基礎上，結合現代中西醫最新理論，針對臨床治療中的難點和重點，提出的旨在指導臨床，提高HBV－MN療效的新的理論觀點。

我們通過多年臨床觀察，并復習了近年來大量的國內外文獻資料，在中醫“邪之所湊、其氣必虛”、“毒損腎絡”的理論的啟發下，我們在探索乙型肝炎病毒相關性膜性腎病的發病機制時，嘗試采用逆向思維的新思路，提出以下觀點:

HBV－MN的發病途徑存在在膜性腎病的基礎上，由于長期感染乙型肝炎病毒，且病毒反復刺激最終形成在膜性腎病基礎上的免疫病理損傷(絡虛毒侵)，這可能是乙肝病毒相關性膜性腎病的發病機制之一。基于此，我們在實驗中提出采用HBV(外邪)感染膜性腎病動物(正虛)的實驗研究思路，以探討兩者的關系，指導我們進一步揭示其發病的分子機制。

4 “毒損腎絡”指導下的治則的應用

我們近年來一直致力于乙型肝炎病毒相關性膜性腎病的中醫藥治療研究。我們常用的院內制劑腎疏寧(功效:清熱解毒利濕、益氣活血通絡)是我院名老中醫黃文政教授經驗方，我們3年來以該方為主加減治療了40例經腎穿刺活檢確診的乙型肝炎病毒相關性膜性腎病的患者，取得了滿意療效[16]。

王耀光教授[17]提出分期分型治療乙型肝炎病毒相關性膜性腎炎。分期分階段論治的原則:早期:初感濕熱疫毒，熱毒浸淫，應清熱解毒利濕，同時考慮到濕熱疫毒侵襲，易損傷肝腎的絡脈，導致肝腎絡脈損傷，瘀血阻絡，因此，應配合涼血化瘀通絡的中藥。

臨床提出應用茵陳蒿湯合大黃蜇蟲丸加減。其臨床應用的協定方為:柴胡 15g，炒梔子 15g，白芍 15g，牡丹皮 15g，茵陳 30g，地龍20g，炙水蛭 15g，龍葵 10g，熟大黃15g，土鱉蟲 15g，羚羊角粉 0.6g(沖)。中期:濕熱流連，瘀阻腎絡，脾腎氣虛，標本兼治，臨床應用張景岳鞏堤丸合茵陳蒿湯加減。穩定期:濕熱毒邪已解，脾腎氣(陽)虧虛，應用補脾益腎的平補之劑鞏堤丸加減治療。

現代醫學研究認為乙肝及其相關性腎炎的發生、發展、轉歸與機體免疫反應關系密切，臨床研究發現濕熱毒邪是貫穿于本病的始終。對HBsAg有抑制作用的中藥大多為清熱解毒或苦寒藥，清熱解毒、活血化瘀能抑制HBsAg的病毒復制，調節機體免疫力。現代藥理證實柴胡、黃芩、雞骨草、茵陳有一定降轉氨酶的作用;金銀花、連翹、車前子、重樓、白茅根對HBsAg有一定抑制作用，有報道清熱解毒藥對肝炎病毒有抑制或消除作用;健脾利濕藥可使減輕腫脹的肝細胞;調理氣血藥可增強機體免疫功能;活血與利水藥物結合可以擴張腎臟血管，增強腎小管排泄功能[18]。

5 結語

乙肝病毒是具有強烈傳染性的致病因素，同樣屬于中醫“毒”的范疇，相當于“疫毒”、“濕熱之毒”。我們在臨床治療乙肝病毒相關性腎炎的實踐基礎上，結合該病基本病理特點和致病作用特點，提出了“毒損腎絡”是本病病機關鍵的理論學說。機體感染毒邪之后，體內的生理或病理產物不能及時排出或化解，蘊積體內。由于絡脈是氣血運行的基本通道，腎病日久，腎絡氣血虧虛，氣血運行無力，導致HBV濕熱疫毒乘虛侵及腎絡，導致腎絡瘀阻、毒瘀互結的病理狀態，形成毒滯腎絡證。毒隨邪生，變由毒起，毒寓于邪。毒、虛并存，正邪交爭乙型肝炎病毒相關性膜性腎病的病理關鍵。并以此病機為依據，確立補腎解毒通絡之大法。實踐證明，治療中具有重要的臨床指導意義，提高了HBV－MN的臨床療效，并豐富和發展了HBV－MN的中醫病機理論，為中醫藥治療HBV－MN提供了新的思路和途徑，值得進一步深入研究。但補腎解毒通絡法并不是惟一的治療方法，而應中西醫結合，并通過中醫辨證正確認識和理解毒邪在乙肝病毒相關性膜性腎炎的不同病機變化，隨證治之，以期提高臨床診療水平。

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