心血管復方藥物臨床評價的思考

康彩練

（國家食品藥品監督管理局藥品審評中心，北京100038）

多項臨床試驗顯示，對心血管疾病多重危險因素的聯合治療比任何單一治療對主要的臨床終點事件有效，使得聯合用藥的研究和復方藥物的開發在心血管學術界和工業界引起廣泛熱議。但愈演愈烈的復方熱也使得復方藥物的開發出現了一些新的問題，如何看待復方藥物在心血管疾病治療和預防中的作用和地位，哪些藥物組合在一起適合開發成固定劑量的復方，復方在開發過程中需要重點考慮的主要問題，如何有針對性地定義復方的適應證人群和開展復方藥物的臨床研究是本文闡述的重點。

1 復方藥物在心血管疾病治療和預防中的作用和地位

心血管復方藥物中，既有針對單一適應證的高血壓復方和抗血小板藥的復方等，也有針對不同適應證組成的多靶點復方，如降壓藥與調脂藥，降壓藥與葉酸等組成的復方，近年由利尿劑、他汀、阿司匹林、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）等藥物組成的多重片（polypill）也不斷成為討論的熱議話題。

針對高血壓而言，《中國高血壓防治指南》2010年修訂版[1]指出，目前我國高血壓發病率18.8%，患病人數已經超過2億，而患者的知曉率、治療率與控制率卻還較低，在接受降壓治療的患者中，有75%的血壓沒有達到控制水平。由于高血壓的發病涉及多種機制，臨床高血壓單藥治療成功率僅為50%～60%，即近一半左右的患者需要多藥聯合使用，多個高血壓治療指南都明確指出多數高血壓患者需要聯合用藥治療以控制血壓，對于那些需要多種藥物聯合降壓才能達標的患者，固定劑量復方制劑可以簡化治療方案，增加病人的依從性。

針對多種危險因素（如調節血脂、降低血壓、控制血糖）的綜合治療，聯合治療和復方藥物可能在降低心血管終點事件上起到互相疊加和協同的作用，簡化心血管疾病的預防和治療方案，真正易于做到廣覆蓋、低價格、高順應性，在整體人群和公共衛生慢性病的防治策略上具有重要的意義。

然而，當患者同時合并多種危險因素和主要臟器功能改變，例如合并糖尿病和冠心病，中度以上血壓升高的高血壓患者，此時的降壓治療更多依賴于醫師的專業知識和臨床經驗，精細地制定個體化的治療方案，針對具體個體進行藥物靈活組合和定期劑量調整，而固定劑量的復方此時在一定程度上有悖于個體化治療的原則。因此一方面需要多種藥物聯合使用的病人，往往是合并多重危險因素和病情較為復雜的病人，此時需要醫師根據患者的個體情況進行自由組合，實現個體化給藥方案；另一方面從公共衛生的角度而言，多數病人需要聯合用藥，實際的情況是大多數的病人并不能得到很好的個體化聯合治療方案，一些經常聯合在一起使用的藥品組成復方，簡化治療方案后，能在大范圍人群中提高治療率、達標率和控制率，對心血管事件和終點的預防在實際操作層面，覆蓋率更寬，人群的整體獲益增強。

以上兩方面的觀點，可從兩方面著手解決：一方面需要大力開展廣泛人群治療策略的優化比較研究（outcome research），在哪些治療領域和病情狀態下，簡單易行的復方治療比精細化但難于實現的個體治療在公共衛生層面更能使患者獲益；哪些情況下，簡單易行的復方治療會被濫用，且由于相對缺乏個體化，而使患者蒙受復方中多余藥物的治療帶來安全性的擔憂。第二方面在于開發出能夠廣泛應用、安全性良好、被醫患雙方和公共衛生接受的優質復方，同時要防止隨意組合、不切臨床實際、缺乏臨床研究基礎的復方過度開發。

2 哪些藥物組合在一起適合開發成固定劑量的復方

2.1 藥理作用機制上的互補或協同

藥理作用機制上互補或協同的不同藥物進行組合開發成復方，將真正起到增強藥效，降低不良反應，提高依從性，這種藥物的組合在理論上和醫療實踐中均會受到醫患的歡迎。其中典型的例子是：ACEI和利尿劑氫氯噻嗪組成的復方，ACEI具有升高血鉀的不良反應，而氫氯噻嗪作為排鉀的利尿劑可以拮抗高血鉀的不良反應，兩者在降低血壓的有效性上也存在互相協同的藥理學基礎。

2.2 組成復方的單藥是療效好、不良反應少的藥品

組成復方的單藥多數應該是為醫患所熟悉、市場成熟的藥品，而且符合療效確切、不良反應少、安全窗寬的特點。單藥的安全性風險較高，安全窗窄，需要臨床醫師細致調整劑量、定期監測的藥品不宜與其他藥品組合成固定劑量的復方。對于某些上市時間較短的藥品，在醫患對其劑量的選擇和不良反應了解不充分的情況下，開發復方也會使醫師和患者難以選擇。

2.3 聯合用藥基礎廣泛，聯合治療方案和劑量固定，不需要頻繁調整

多數的復方是在廣泛聯合用藥的基礎上開發而成的，廣泛聯合用藥使得各單藥在藥物代謝動力學、有效性和安全性上的藥物相互作用有了較為直接的了解，也使得復方可提高依從性的優勢得以充分體現。如鈣通道阻滯藥、β受體拮抗藥在臨床中聯合使用降低血壓、抗心絞痛治療的經驗十分充分，醫師對此十分熟悉，開發成為固定劑量的復方具備了良好的基礎，也很容易為臨床所接受。如果臨床上本來很少聯合使用的兩個單藥，開發成固定劑量的復方，其必要性值得懷疑，臨床也較難以接受。

聯合治療中各單藥劑量相對固定，不需要頻繁調整，也是是否適合開發成為復方的重要考慮因素。如果復方中的單藥需要根據公斤體質量給藥，或者需要根據患者的反應反復改變劑量，開發成固定劑量的復方就會影響到劑量的靈活調整。

2.4 單藥聯合用藥有循證醫學證據支持，聯合用藥的最佳比例由規范臨床試驗所確定

在氨氯地平與阿托伐他汀兩藥組成組合，成功開發成復方之前，開展了聯合治療的盎格魯-斯堪的納維亞心臟終點試驗-降脂分支（ASCOT-LLA）2×2析因試驗[2]，其目的是評價在主要終點或心血管事件及手術上，聯合使用阿托伐他汀及氨氯地平時，是否存在協同作用。結果表明：對于不存在傳統意義上的血脂異常，且接受氨氯地平基礎治療的高血壓受試者，降膽固醇治療可使其在冠心病預防方面受益。與氨氯地平＋安慰劑比較，阿托伐他汀＋氨氯地平治療時主要心血管事件的風險降低更顯著，表現為復合主要終點，即非致死性心肌梗死（有癥狀及無癥狀性心肌梗死）和致死性冠狀動脈事件的風險降低53%（HR 0.47，95%CI 0.32～ 0.69，P＜0.001）。ASCOT試驗的結果對于這兩藥組成復方起到了十分重要的支撐作用。

聯合用藥的經驗多來自于臨床實踐中對于個別病人的總結，而不同劑量組合之間的最佳比例有賴于科學的、前瞻性的臨床試驗數據進行確認。良好設計的臨床試驗使得復方的劑量配比得以固化，并提供有效性、安全性的科學證據。

2.5 各單藥給藥的時間窗具有一定的吻合度

一般而言，復方中各單藥給藥的時間窗應該具有一定的吻合度，如果一個單藥需要空腹時服藥，而另一個單藥需要在飯后服用，此時組成復方相對較為困難；同理推薦清晨服用的抗高血壓藥和需要睡前服用的他汀類藥物組成的復方，則需要開展相應的研究以證實不會因為服藥時間的改變影響各自單藥的療效。

3 復方在開發過程中需要重點考慮的主要問題

復方在開發中需要重點考慮單藥之間的相互作用，主要為藥物理化、藥物代謝動力學、有效性和安全性上的相互作用。

3.1 理化的相互作用

固定劑量的復方制劑需要考慮單藥之間是否存在理化上的相互影響，通常需要進行相應的相容性試驗以說明單藥之間不會存在化學反應，不會產生新的雜質，不影響各自的穩定性。

3.2 藥物代謝動力學的相互作用

兩個單藥同時給予，不會在藥物的吸收、代謝、分布和排泄的主要過程中發生明確的藥物代謝動力學的相互作用，不會因為血藥濃度的改變而影響到藥物的療效和增加安全性的擔憂。

3.3 療效上的相互作用

如果復方開發的目標旨在提高治療的有效性，則應該通過臨床試驗的數據闡明復方在療效上的互相協同或疊加。協同意味著復方的療效超過了兩個單藥治療的簡單相加，而疊加意味著復方的療效至少相當于兩個單藥治療之和。如果兩個藥物之間存在療效上的相互拮抗或抵消，則不合適開發成復方。

3.4 安全性上的相互作用

如果復方開發的目標旨在提高治療的安全性，則應該設計合理的安全性觀察指標，證實一種單藥可以拮抗另一種單藥明確的不良反應。

當單藥的不良反應和毒性靶器官存在重疊時，復方的開發應該慎重。如當兩個藥品均存在一定的肝臟損害時，復方需要特別關注肝臟安全性，利尿藥和β受體拮抗藥均對血脂和糖代謝產生不利影響，復方開發具有一定的擔憂。而當一種藥品可能促發另一藥品的某種不良反應時，需要特別關注，如某些貝特類藥物與他汀類藥物合并使用時，肌病的風險會成倍地增加，此時開發此兩類藥品組成的復方就需要特別慎重。

4 復方的適應證人群

復方的適應證人群一般應該根據臨床試驗的結果確定。

復方高血壓的適應證描述根據劑量的不同而有所不同。當復方中的單藥劑量為常規治療劑量時，一般適應證界定為：單藥治療不能滿意控制血壓時的二線治療，或者為兩個單藥聯合治療劑量調整后的替代治療。而當復方中的單藥劑量均低于其常規有效治療劑量，即多個藥物的小劑量聯合復方，此時的適應證可以為高血壓的初始治療。

心血管終點事件預防（一級預防或二級預防）的適應證應該根據嚴格的循證醫學證據進行確定。

5 復方藥物的臨床研究

復方一般應該開展析因試驗來確定最合適的藥物組合和劑量配比。

復方高血壓制劑應根據適應證描述的不同，選擇不同的受試人群。常規治療劑量復方一般應該進行單方治療不滿意的加載試驗 （add on trial），而低于常規有效治療劑量組成的復方可以選擇初次治療的高血壓病人。

針對降低膽固醇的調脂藥復方制劑（如依折麥布辛伐他汀復方），在上市前可以僅以低密度脂蛋白為療效終點設計臨床試驗，而如果需要獲得心血管疾病預防的適應證，則應該在上市后開展大規模的以心血管事件為終點的臨床試驗。

針對降低低密度脂蛋白和升高高密度脂蛋白的復方制劑（如辛伐他汀煙酸），由于高密度脂蛋白升高帶來的臨床益處還需要心血管終點試驗進行確認，此類復方的臨床試驗一般要求在他汀類藥物充分治療、低密度脂蛋白達標的基礎上，觀察合并使用升高高密度脂蛋白的藥物是否能進一步降低心血管事件。

針對降壓藥物與葉酸組成的復方制劑，由于同型半胱氨酸在心血管預防中的作用還缺乏一致性的證據，因此需要開展終點事件的大規模試驗，以說明兩者聯用在卒中等事件預防上的益處。

總之，心血管復方的開發要選擇聯合用藥基礎穩固、作用機制協同或互補、安全范圍寬、治療方案固定、臨床試驗數據充分的藥物進行組合，按照界定的適應證人群合理地開展臨床試驗。優質的心血管復方具有能夠簡化治療方案、增強順應性、多靶點同時干預、廣覆蓋的特點，對心血管事件的公共預防會起到良好的作用。

[1]中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志，2011，19（8）：701-743.

[2]Sever PS， Dahl?f B， Poulter N， et al.Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-avrage cholesterol concentrations，in Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial-lipid lowering arm（ASCOT-LLA）：a multicentre randomized controlled trial[J].Lancet， 2003，361（9364）：1149-1158.