鼻內糖皮質激素治療兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征研究進展

張煥康 肖寬林

兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS) 是指睡眠過程中頻繁發生部分或全部上氣道阻塞，擾亂正常通氣和睡眠結構而引起的一系列病理生理變化。劉璽誠等[1]對我國8個城市2～12歲兒童睡眠狀況進行流行病學調查，結果顯示：兒童睡眠障礙總發生率為27.1 %，其中鼾癥(單純鼾癥和睡眠呼吸暫停)的發生率為5.7 %、睡眠呼吸暫停為0.4 %。兒童OSAHS最常見的病因是腺樣體肥大、扁桃體肥大[2]。目前治療兒童OSAHS的主要方法是扁桃體、腺樣體切除術，但手術有出血、疼痛、感染等多種并發癥，且術后不少患兒仍有睡眠呼吸紊亂癥狀[3]。有研究表明，兒童OSAHS與正常兒童相比，上氣道及全身炎癥反應加重，提示炎癥在兒童OSAHS的發生、發展中可能起到了重要作用。糖皮質激素受體在兒童OSAHS患者扁桃體、腺樣體中特異性表達，鼻內糖皮質激素作用糖皮質激素受體，抑制炎癥反應，可以用于治療兒童OSASH。以下就兒童OSAHS的炎癥變化及鼻內糖皮質激素治療效果進行綜述。

1 兒童OSAHS與炎癥

兒童OSAHS的發病高峰在2～8歲，此時扁桃體腺樣體相對于上氣道來說體積最大。增大的扁桃體、腺樣體導致吸氣時阻力增加，咽腔形成負壓，軟腭和舌根向咽后壁貼近，患兒出現張口呼吸，又使咽腔在咽肌和頰舌肌等肌群的作用下更進一步縮小，致使上呼吸道狹窄誘發OSAHS的發生。近年來研究發現，兒童OSAHS患者與炎癥密切相關。

1.1 全身炎癥 兒童OSAHS患者血清中各種炎癥因子明顯增高。Gozal等[4]發現，與正常兒童對照組相比，非肥胖OSAHS兒童血清IL-6升高，IL-10降低；而在扁桃體、腺樣體切除術后4～6個月，血清IL-6和IL-10回歸到正常水平。Gozal等[5]的另一項研究指出，兒童OSAHS患者血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平高于對照組。Tam等[6]發現，與對照組相比，OSAHS兒童血清干擾素γ(IFN-γ)和白細胞介素8(IL-8)水平升高。Li等[7]研究發現，血清高敏C反應蛋白是與兒童OSAHS的睡眠呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index, AHI)相關的獨立危險因素,并且兒童OSAHS患者經過治療后，血清高敏C反應蛋白水平顯著降低。

血清中各種炎癥因子的升高是全身炎癥的反應，但兒童OSAHS患者全身炎癥反應的發生機制并不清楚。研究發現，間斷性缺氧可能起了重要的作用。OSAHS患者睡眠中反復出現上氣道阻塞，會導致間斷低氧和缺氧發生。這種缺氧/再氧合可能會出現某些類似于缺血/再灌注過程中所出現的病理改變，選擇性激活依賴核因子κB的促炎癥反應途徑，繼而介導產生TNF-α、IL-8、細胞間黏附因子1(ICAM-1)等促炎癥介質。血清中的炎癥因子不僅維持著系統性炎癥的發生，同時也加重了上氣道局部炎癥的發展[8-9]。

1.2 局部炎癥 誘導痰技術是通過吸入霧化的高滲鹽水誘導痰液生成來測定氣道炎癥的方法。吸入高滲鹽水可使氣道腔滲透壓升高，促使氣道上皮黏液層脫落，并刺激黏液分泌，排出痰液。通過對痰液分析可以直接了解氣道炎癥介質和炎癥細胞的組成。Li等[10]對誘導痰的研究發現，兒童OSAHS患者比對照組誘導痰中性粒細胞百分比增高，巨噬細胞和嗜酸性粒細胞百分比降低。多元回歸分析顯示，誘導痰中性粒細胞百分比與最低血氧飽和度顯著相關，提示兒童OSAHS患者可能存在中性粒細胞炎癥反應。呼出氣冷凝液檢測是近年來發展起來的一種無創檢測技術，其通過特殊的裝置收集患者的呼出氣冷凝液，并進行生化標記物檢測來評價氣道炎癥或氧化應激水平。Biltagi等[11]研究發現，兒童OSAHS患者呼出氣冷凝液8-異前列腺素和IL-6比對照組升高。Malakasioti等[12]發現，與對照組相比，兒童OSAHS患者呼出氣冷凝液中的過氧化氫(H2O2)水平升高。這也提示了兒童OSAHS患者上呼吸道炎癥反應的存在。

白三烯(LT)是體內重要的炎癥介質。Goldbart等[13]發現，兒童OSAHS患者呼出氣冷凝液中含有較高濃度的LTB4和半胱氨酸LT，并且LTB4及半胱氨酸LT的濃度與AHI呈正相關。Dayyat等[14]對比了OSAHS及反復咽喉炎兩組患兒扁桃體組織中LT1受體及LT2受體的表達，發現兩組患兒編碼LT1受體和LT2受體的mRNA表達無顯著差異性，但免疫組化及蛋白印跡實驗卻僅在OSAHS患兒的局部上氣道淋巴組織中檢測出了高表達的LT1受體和LT2受體，說明LT參與了兒童OSAHS上氣道炎癥反應的發生、發展。

兒童OSAHS上氣道炎癥反應的發生機制尚未闡明，上氣道的震動損傷[15]及微生物的入侵[16]可能起了重要作用，但具體的作用機制仍需進一步探討。

2 兒童OSAHS的抗感染治療

全身和局部炎癥在兒童OSASH中所起的病理生理作用為治療兒童OSASH提供了方向，抗感染治療逐漸應用于兒童OSAHS的治療。糖皮質激素與糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor,GR)結合后，啟動一系列的細胞途徑，從而發揮快速、強大而非特異性的抗感染作用。在對哮喘的研究中，發現中小劑量的糖皮質激素對兒童的骨代謝、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能、生長和性激素的影響不明顯。吸入型糖皮質激素在短期內抑制了患兒的生長速度，但整體影響小，且不會持續不變。早年的研究認為全身糖皮質激素治療兒童OSAHS患者無效[17]，但近來發現，鼻內糖皮質激素卻可以改善兒童OSAHS患者的癥狀。

GR的存在形式以GR-α和GR-β兩種亞型為主。GR-α與激素結合后以同源二聚體形式與靶基因相互作用，調節靶基因表達，產生生物效應。GR-β缺乏C端完整的激素結合區，不能與糖皮質激素結合。所以，一般認為α亞型屬于功能型，β亞型屬于拮抗型，生理條件下GR以GR-α為主要形式。Goldbart等[18]應用聚合酶鏈反應和免疫組化技術檢測OSASH兒童扁桃體、腺樣體中GR亞型mRNA的表達，發現GR-α mRNA和GR-β mRNA在扁桃體、腺樣體中均有表達，以GR-α mRNA表達較高；且扁桃體、腺樣體中GR-α mRNA表達在兒童OSAHS患者較反復咽喉炎患者顯著性增高，GR-β mRNA則無統計學意義。蛋白印跡也證實了GR-α蛋白表達在兒童OSAHS較反復咽喉炎患者顯著性增高，GR-β蛋白無統計學意義。張孝文等[19]對腺樣體GR的表達研究中也得到了相同的結論。GR在兒童OSAHS患者扁桃體、腺樣體中特異性表達的分布模式，為使用糖皮質激素治療兒童OSAHS提供了理論依據。

Kheirandish-Gozal等[20]收集了86例因OSAHS而行手術切除的兒童扁桃體腺樣體組織標本，同一患者的扁桃體腺樣體組織標本混合后通過機械分離得到扁桃體腺樣體細胞懸液，然后利用這些細胞懸液進行體外細胞培養。實驗表明，地塞米松、布地奈德和氟替卡松可以抑制兒童OSAHS患者扁桃體腺樣體細胞的增殖，甚至誘導扁桃體腺樣體細胞凋亡。氟替卡松、布地奈德、地塞米松對細胞增殖的50%抑制濃度分別為10-14mol/L，10-12mol/L，10-7mol/L。這說明氟替卡松抑制細胞增殖的效果最明顯，布地奈德次之，最后是地塞米松。上述3種藥物同時可以降低混合細胞液中促炎細胞因子TNF-α、IL-6和IL-12的濃度。這為臨床糖皮質激素治療兒童OSAHS提供了進一步的理論指導。

2001年Brouillette等[21]進行了一項隨機三盲安慰劑平行對照實驗，結果顯示，經過6周的氟替卡松鼻腔噴霧劑治療(第1周每天2次，每次每側鼻孔50 μg；第2～第6周每天1次，每次每側鼻孔50 μg)，13例兒童OSAHS患者的AHI從(10.7±2.6)次/h 降低到(5.8±2.2)次/h，與對照組相比，差異具有顯著性。2004年Alexopoulos等[22]的一項開放標簽研究顯示，經過2周的布地奈德鼻腔噴霧劑治療(每天2次，每次每側鼻孔50 μg)，兒童OSAHS患者的AHI指數從(5.2±2.2)次/h 降低到(3.2±1.5)次/h ，治療前后的差異具有統計學意義；并且停藥后，療效能維持至少9個月。2008年Kheirandish-Gozal等[23]的一項雙盲隨機交叉試驗顯示，經過6周的布地奈德鼻腔噴霧劑正規治療(每晚睡前每側鼻孔32 μg)，輕癥兒童OSAHS患者的AHI指數降低，最低血氧飽和度升高，頭顱側位片顯示OSAHS患兒的腺樣體萎縮；并且停藥后，療效能維持至少8周。

鼻內糖皮質激素治療有助于改善輕癥兒童OSAHS患者的癥狀。然而，上述研究的樣本量偏小，研究多局限于輕度兒童OASHS患者，缺乏長期的跟蹤隨訪；所以鼻內皮質類固醇治療的最佳劑量和治療時間仍不清楚，中至重癥病者是否可以從鼻內糖皮質激素治療中受益還無法確定，故仍需要大樣本的隨機對照實驗及前瞻性研究來進一步評價鼻內糖皮質激素的治療效果。

鼻內糖皮質激素降低兒童OSAHS患者的AHI指數的機制可能包括：①縮小腺樣體體積。腺樣體肥大作為兒童OSAHS最主要的病因之一，其體積大小是決定兒童OSASH癥狀嚴重程度的主要因素。Zhang等[24]通過對包括349例腺樣體肥大患者的5個隨機對照試驗進行回顧性分析認為，鼻內糖皮質激素能縮小腺樣體體積，從而顯著降低兒童鼻腔氣道阻力。鼻內激素對扁桃體的作用較少，可能是因為肥大的腺樣體阻塞了后鼻孔，妨礙了鼻內糖皮質激素對扁桃體的作用。②減輕鼻腔黏膜充血。鼻黏膜充血增加了呼吸阻力，降低了吸氣時呼吸道管腔內壓力，增加了軟組織的易塌陷性。鼻內糖皮質激素可以減輕過敏性鼻炎患者鼻腔黏膜充血，降低呼吸阻力，從而增加睡眠質量，減輕白天疲勞、嗜睡[25]。必須說明的是，有相當一部分腺樣體肥大患兒具有特異性體質，如伴有過敏性鼻炎；并且鼻內糖皮質激素不僅作用于鼻腔，亦使得整個上氣道受益，因此局部糖皮質激素改善兒童OSAHS的癥狀可能是多因素作用的結果。

由于炎癥與兒童OSAHS的因果關系不明，炎癥是兒童OSAHS的病因，還是其病理結果，目前還無法確定，所以兒童OSAHS的抗感染治療并非是治療兒童OSAHS的首選，扁桃體、腺樣體切除仍然是兒童OSAHS的一線治療方案。目前，鼻內糖皮質激素的抗感染治療僅僅作為輕度兒童OSAHS和術后殘留睡眠呼吸紊亂患者的治療。但鼻內糖皮質激素的抗感染治療為治療兒童OSAHS提供了一個新的方向。隨著研究的深入，鼻內糖皮質激素的抗感染治療有望在兒童OSAHS的治療上發揮更大作用。

[1]劉璽誠, 盧秀英, 崔振澤, 等. 全國8城市2～12歲兒童睡眠狀況流行病學調查[J]. 睡眠醫學, 2004,1(1):4-7.

[2]中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編委會, 中華醫學會耳鼻咽喉科學分會. 兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診療指南草案(烏魯木齊)[J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2007,42(2):83-84.

[3]Guilleminault C, Huang YS, Glamann C, et al. Adenotonsillectomy and obstructive sleep apnea in children: a prospective survey[J]. Otolaryngol Head Neck Surg, 2007,136(2):169-175.

[4]Gozal D, Serpero LD, Sans CO, et al. Systemic inflammation in nono-bese children with obstructive sleep apnea[J]. Sleep Med, 2008,9(3):254-259.

[5]Gozal D, Serpero LD, Kheirandish-Gozal L, et al. Sleep Measures and Morning Plasma TNF-alpha Levels in Children with Sleep-Disordered Breathing[J]. Sleep, 2010,33(3):319-325.

[6]Tam CS, Wong M, McBain R, et al. Inflammatory measures in child-ren with obstructive sleep apnoea[J]. J Paediatr Child Health, 2006,42(5):277-282.

[7]Li AM, Chan MH, Yin J, et al. C-reactive protein in children with obstructive sleep apnea and the effects of treatment[J]. Pediatr Pulmonol, 2008,43(1):34-40.

[8]Ryan S, Taylor CT, McNicholas WT. Selective activation of inflammatory pathways by intermittent hypoxia in obstructive sleep apnea syndrome[J]. Circulation, 2005,112(17):2660-2667.

[9]Ryan S, McNicholas WT. Intermittent hypoxia and activation of inflammatory molecular pathways in OSAS[J]. Arch Physiol Biochem, 2008,114(4):261-266.

[10] Li AM, Hung E, Tsang T, et al. Induced sputum inflammatory measures correlate with disease severity in children with obstructive sleep apnoea[J]. Thorax, 2007,62(1):75-79.

[11] Biltagi MA, Maguid MA, Ghafar MA, et al. Correlation of 8-isoprostane, interleukin-6 and cardiac functions with clinical score in childhood obstructive sleep apnoea[J]. Acta Paediatr, 2008,97(10):1397-1405.

[12] Malakasioti G, Alexopoulos E, Befani C, et al. Oxidative stress and inflammatory markers in the exhaled breath condensate of children with OSA[J]. Sleep Breath, 2011.

[13] Goldbart AD, Krishna J, Li RC, et al. Inflammatory mediators in exhaled breath condensate of children with obstructive sleep apnea syndrome[J]. CHEST, 2006,130(1):143-148.

[14] Dayyat E, Serpero LD, Kheirandish-Gozal L, et al. Leukotriene pathways and in vitro adenotonsillar cell proliferation in children with obstructive sleep apnea[J]. Chest, 2009,135(5):1142-1149.

[15] Cohn M, Hesla PE, Kiel M, et al. Vibration frequency of snoring in obstructive sleep-apnea syndrome (OSAS)[J]. Chest, 1986,89S(6):S529.

[16] Brook I, Shah K, Jackson W. Microbiology of healthy and diseased adenoids[J]. Laryngoscope, 2000,110(6):994-999.

[17] Al-Ghamdi SA, Manoukian JJ, Morielli A, et al. Do systemic corticosteroids effectively treat obstructive sleep apnea secondary to adenotonsillar hypertrophy?[J]. Laryngoscope, 1997,107(10):1382-1387.

[18] Goldbart AD, Veling MC, Goldman JL, et al. Glucocorticoid receptor subunit expression in adenotonsillar tissue of children with obstructive sleep apnea[J]. Pediatr Res, 2005,57(2):232-236.

[19] 張孝文, 李源, 謝民強, 等. 睡眠呼吸紊亂兒童腺樣體中糖皮質激素受體的表達[J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2007,42(2):109-112.

[20] Kheirandish-Gozal L, Serpero LD, Dayyat E, et al. Corticosteroids suppress in vitro tonsillar proliferation in children with obstructive sleep apnoea[J]. Eur Respir J, 2009,33(5):1077-1084.

[21] Brouillette RT, Manoukian JJ, Ducharme FM, et al. Efficacy of fluticasone nasal spray for pediatric obstructive sleep apnea[J]. J Pediatr, 2001,138(6):838-844.

[22] Alexopoulos EI, Kaditis AG, Kalampouka E, et al. Nasal corticosteroids for children with snoring[J]. Pediatr Pulmonol, 2004,38(2):161-167.

[23] Kheirandish-Gozal L, Gozal D. Intranasal budesonide treatment for children with mild obstructive sleep apnea syndrome[J]. Pediatrics, 2008,122(1):149-155.

[24] Zhang L, Mendoza-Sassi RA, César JA, et al. Intranasal corticosteroids for nasal airway obstruction in children with moderate to severe adenoidal hypertrophy[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2008(3):6286.

[25] Hughes K, Glass C, Ripchinski M, et al. Efficacy of the topical nasal steroid budesonide on improving sleep and daytime somnolence in patients with perennial allergic rhinitis[J]. Allergy,2003,58(5):380-385.