左氧氟沙星聯(lián)合治療耐多藥肺結(jié)核療效分析

【摘要】 目的 觀察左氧氟沙星聯(lián)合治療耐多藥肺結(jié)核的療效。方法 2005～2009年間筆者所在醫(yī)院收治的120例耐多藥肺結(jié)核患者隨機(jī)分成治療組、對(duì)照組，兩組采用相同的化療方案和抗癆藥物（4DL₂ZAmkPto/20DL₂Pto），治療組加用左氧氟沙星針劑（片劑）治療。結(jié)果 治療組痰快速培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率顯著高于對(duì)照組，且毒副作用未見明顯增加。結(jié)論 加用左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核是一種安全、有效、可行的治療方法。

【關(guān)鍵詞】 左氧氟沙星； 耐多藥； 結(jié)核

耐藥肺結(jié)核病已成為全球結(jié)核病急劇上升的四大原因之一，特別是耐多藥肺結(jié)核（MDR-TB）的發(fā)生對(duì)結(jié)核病控制規(guī)劃的實(shí)施構(gòu)成嚴(yán)重威脅。在世界衛(wèi)生組織認(rèn)定的27個(gè)耐多藥∕廣泛耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家中，我國已高居榜首^［1］，而且耐多藥肺結(jié)核病是家庭、社會(huì)的主要傳染源，因此，探索有效的治療MDR-TB的方案成為當(dāng)務(wù)之急。現(xiàn)將2005～2009年5年間筆者所在醫(yī)院收治的MDR-TB復(fù)治病例120例按藥敏結(jié)果選擇組合方案進(jìn)行分析，以觀察臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 120例患者均為復(fù)治痰集菌法涂片查抗酸桿菌3次及以上陽性（+～++++），經(jīng)全自動(dòng)微生物快速培養(yǎng)檢測系統(tǒng)（BacT/ALERT3D）行分枝桿菌快速培養(yǎng)陽性，再行菌群鑒定及藥敏試驗(yàn)，檢出結(jié)核分枝桿菌，確診為感染結(jié)核分枝桿菌，藥敏證實(shí)為至少對(duì)INH、RFP耐藥的MDR-TB性肺結(jié)核，胸部影像學(xué)均可見滲出性、纖維索條影、空洞形成或干酪樣改變等活動(dòng)性病灶，無嚴(yán)重心、肝、腎疾病，無活動(dòng)性肝炎，無精神病史，無癲癇病史，非孕婦和哺乳者，對(duì)喹諾酮類藥物無過敏，評(píng)估能堅(jiān)持復(fù)查及完成治療，共計(jì)120例。

1.1.1 一般情況 在入選的120例患者中，男74例，女46例，年齡最小22歲，最大57歲，平均42歲；隨機(jī)分成對(duì)照組和治療組，對(duì)照組男39例，女21例，平均年齡44歲，治療組男35例，女25例，平均年齡40歲。兩組患者在性別、年齡、病變范圍、營養(yǎng)狀況上經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無顯著性差異（P＞0.05）。

1.1.2 臨床表現(xiàn) 所選患者均有咳嗽、咳痰，消瘦、乏力，其中83例伴發(fā)熱，治療組43例，對(duì)照組40例；62例發(fā)生過咯血或痰中帶血，治療組32例，對(duì)照組30例，所有患者均未合并肺外結(jié)核。

1.1.3 影像改變 所選病例雙肺或單側(cè)可見滲出、增殖或干酪化、空洞、鈣化等多形態(tài)改變，合并空洞形成者107例，治療組55例，對(duì)照組52例。

1.1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者用藥前均行肝腎功能檢查正常，痰集菌法涂片查抗酸桿菌3次或以上陽性，采用全自動(dòng)微生物快速培養(yǎng)檢測系統(tǒng)（BacT/ALERT3D）行分枝桿菌快速培養(yǎng)陽性，再行菌群鑒定及藥敏試驗(yàn)，檢出結(jié)核分枝桿菌，藥敏試驗(yàn)顯示至少同時(shí)INH、RFP耐藥。

1.2 治療方法 兩組MDR-TB患者均采用4DL₂ZAmkPto/20DL₂Pto方案化療，治療組全程加用LFX。D對(duì)氨基水楊酸異煙肼片0.3 g，3次/d，體重＜50 kg者0.4 g，2次/d；L利福噴丁膠囊0.45 g，2次/周，體重＞60 kg者0.6 g，2次/周；Z吡嗪酰胺片0.5 g，3次/d；阿米卡星注射液0.6 g，靜脈點(diǎn)滴，1次/d，體重＜50 kg者減量為0.4 g，靜脈點(diǎn)滴，1次/d；Pto丙硫異煙胺片0.2 g，3次/d；治療組全程加用LFX左氧氟沙星注射液0.4 g，靜脈點(diǎn)滴，1次/d，強(qiáng)化治療4個(gè)月，后鞏固治療期20個(gè)月改為口服0.3 g，2次/d，體重<50 kg者，口服劑量減為0.2 g，2次/d。

1.3 觀察指標(biāo) 治療每滿1月，痰集菌法涂片連查3次，行痰快速培養(yǎng)查抗酸桿菌1次，查肝腎功能一次，血液分析一次，每2月行胸部正側(cè)位X片檢查一次，每滿3月行胸部CT檢查一次，每3天記錄癥狀、體征及藥物不良反應(yīng)。鞏固期門診隨訪，每兩月行胸片或CT檢查，痰集菌法涂片查抗酸桿菌3次，行痰快速培養(yǎng)查抗酸桿菌1次，每月查肝腎功能、血液分析，認(rèn)真記錄隨訪資料及不良反應(yīng)情況。門診隨訪期如有不適，隨時(shí)行胸片或痰菌及血液分析、肝腎功等檢查。

1.4 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南》（2009）MDR-TB的化學(xué)治療轉(zhuǎn)歸，以實(shí)驗(yàn)室痰涂片和痰培養(yǎng)檢查作為判定耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸的主要手段。參照1982年全國結(jié)核病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的《肺結(jié)核化學(xué)療法》所制定的標(biāo)準(zhǔn)，判定療效。有效：肺部病灶吸收好轉(zhuǎn)，空洞閉合或縮小，痰菌陰轉(zhuǎn)；無效：肺部病灶無明顯吸收或病灶增多，空洞無變化，痰菌持續(xù)陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用χ²檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療4、12、18、24個(gè)月痰快速培養(yǎng)結(jié)果 見表1。

表1 兩組病例痰快速培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)情況（n）

治療組治療24個(gè)月痰快速培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)例數(shù)明顯多于對(duì)照組，陰轉(zhuǎn)率為51.67%，兩組具有非常顯著性差異（P＜0.01）。

2.2 兩組不良反應(yīng)情況 見表2。

表2 兩組治療中不良反應(yīng)表現(xiàn)（n）

從表2可以看出，藥物的毒副作用主要是關(guān)節(jié)疼痛、胃腸道反應(yīng)，其次是肝損傷，再次是白細(xì)胞減少，兩組病例各不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 療程結(jié)束時(shí)情況與復(fù)發(fā)率比較 強(qiáng)化治療4個(gè)月，鞏固治療20個(gè)月后，治療組的痰菌陰轉(zhuǎn)率和復(fù)發(fā)率均優(yōu)于對(duì)照組，具有非常顯著性差異（P＜0.01）。所有患者結(jié)核中毒癥狀及呼吸道癥狀均有緩解，兩組間無差異。

3 討論

耐藥結(jié)核病是指結(jié)核病患者感染的MTB（耐藥結(jié)核菌）被體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)1種或多種抗結(jié)核藥物耐藥^［2］。耐多藥（MDR）是指結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外證實(shí)至少同時(shí)對(duì)INH、RFP耐藥^［2］。我國是結(jié)核病耐藥發(fā)生率較高的國家之一，2009年全球耐多藥/廣泛耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家部長級(jí)會(huì)議報(bào)告：“中國的結(jié)核病人中，耐多藥患者的比例為8.3，廣泛耐藥率為0.68%，據(jù)此估算，中國每年新增12萬例耐多藥結(jié)核”^［3］。MDR-TB在臨床治療上療程長、不良反應(yīng)多、花費(fèi)大、療效差、管理難度大，已經(jīng)成為臨床醫(yī)生棘手的問題。目前迫切需要探索新的有效抗結(jié)核藥物或新的治療方案，需合理選擇用藥和制定方案，還需注意藥物之間的交叉耐藥性。筆者所在醫(yī)院依據(jù)實(shí)驗(yàn)室提供的藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合患者既往用藥情況制定方案，其中至少包括2種注射劑，以提高痰菌陰轉(zhuǎn)率，改善患者生存質(zhì)量，減少在健康人群中的傳播。兩組病例均為復(fù)治，說明耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生與既往不規(guī)范、不規(guī)律的治療密切相關(guān)，加之對(duì)MDR-TB患者隨意使用二線抗結(jié)核藥物，則將導(dǎo)致更為嚴(yán)重的目前難以治愈的XDR-TB，這又將造成耐更多藥物的MTB在健康人群中傳播。

左氧氟沙星為氟喹諾酮類藥物，作用機(jī)制主要是通過作用于MTB的DNA旋轉(zhuǎn)酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶），阻止DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄而殺菌，而且在巨噬細(xì)胞中，與吡嗪酰胺有協(xié)同作用。本觀察結(jié)果顯示，左氧氟沙星聯(lián)合其它二線抗結(jié)核藥治療MDR-TB有助于提高痰菌陰轉(zhuǎn)，控制復(fù)發(fā)，減少傳播，按照成本-效益原則，結(jié)合筆者所在省實(shí)際情況，MDR-TB患者可全程選用治療。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ 肖和平.中國耐藥結(jié)核病的流行現(xiàn)狀與治療對(duì)策.中華結(jié)核和呼吸雜志，2010，33：481-482.

［2］ 中國防癆協(xié)會(huì).耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南（2009）.中華結(jié)核和呼吸雜志，2010，33：485-497.

［3］ 屠德華.從指南的制定談規(guī)范耐多藥結(jié)核病的化學(xué)治療.中華結(jié)核和呼吸雜志，2010，33：483-484.

（收稿日期：2011-02-15）

（本文編輯：梅宏偉）