納米載藥系統在腫瘤靶向治療中的研究進展

【摘要】 納米技術不但作為21世紀最有前途的新興科技之一，也為攻克許多醫學難題帶來了新的福音和希望。而納米級生物技術正日漸成為惡性腫瘤治療中繼放療、化療后又一不可忽視的有效療法，具有許多特異性能和全新功能。本文在腫瘤靶向治療定義的基礎上，綜述了納米級載藥系統在腫瘤靶向治療的最新進展。

【關鍵詞】 納米； 腫瘤； 靶向治療

Nanotechnology in the search for effective tumor targeted drugs QIN Mu-ting，CHENG Wen.The Forth Affiliated Hospital Of China Medical University，Liaoning 110000，China

【Abstract】 Nanotechnology had certainly become one of the most promising emerging technologies in the twenty-first century， offering profound potentials in addressing a wide range of challenges in medical world. The application of nanotechnology in biological research presents great opportunities in tackling tumor with novel properties and functions， developing into an increasingly more important tool than Radiotherapy and Chemotherapy.In this article， we introduced the notion of Nanoparticle targeted therapy in tumor studies and elaborate the latest advancement of the system of Nanomaterials as vehicles for target drug system which explores nanotechnology in the search for effective tumor targeted drugs.

【Key words】 Nanoparticle； Tumor； Targeted therapy

納米靶向治療基于借助直徑1～100 nm之間納米級微粒為載體，將治療目標限定于疾病或潛疾病細胞，可提高療效并降低藥物毒副作用。癌癥的靶向治療是腫瘤治療中一大難題。近年來，由于新型材料的使用，生物技術信息技術的高速進步，納米技術成為攻克腫瘤的希望所在，也是國內外研究熱點，尤以腫瘤的靶向治療方面發展迅速。本文根據國內外研究現狀，對納米載藥系統的性質和分類，作用機理及方式，以及近幾年應用于癌癥治療的研究進展進行綜述。

1 納米載藥系統的性質

當微粒子的直徑降至納米級之后，微粒會獲得特殊的性質，主要表現在高表面積，高擴散性，高吸附性，高反應活性及多反應中心^［1］。且其電磁學和光學性質均有可控性^［2］。通過溶解、包裹、嵌入、吸附、聚合、偶聯等方式攜帶藥物置于離子表面或內部，成為納米載藥系統，具有更高的醫療價值。作為應用于腫瘤靶向治療的納米級藥物載體，除了血液長循環性，可降解性，低毒性等基本性質，尚需具備一些特殊性質要求。

1.1 選擇性利用RES系統和MPS系統 人體單核吞噬系統（mononuclear phagocyte system，MPS）清除血液中絕大多數異源物質，口服或靜脈給藥后納米粒會在數分鐘內被網狀內皮系統（RES）或單核吞噬系統（MPS）吞噬，首先聚集于肝、脾、骨髓等處。對于MPS相對集中的器官腫瘤而言，這種選擇性具有很大意義。Chen JH等^［3］使用界面聚合法研究發現結合阿霉素（ADR）的納米粒（NADR）注入肝細胞癌動脈血管具有明顯增強的抗癌活性，顯示出NADR強大的靶向特征。但同時因為這種作用的存在，對于肝脾意外的惡性腫瘤而言，防止體內的納米顆粒被MPS或RES吞噬，延緩藥物在血液中的清除時間就成為首要因素之一。用親水性聚乙二醇（PEG）修飾納米顆粒表面，制備長循環納米粒（Long-circulating Nanoparticles），提高載體的柔韌性，使納米粒空間結構時刻發生變化，有效地減少MPS細胞對其產生識別和吞噬^［4］。

1.2 保持藥物活性完整 理想的納米載藥系統應具備較高的載藥率（30%）和包封率（80%）。保持藥物活性完整直接關系到抗癌效果，也是目前載藥粒子的研究熱點。Motokazu等^［5］利用W/O/O/O乳化法制備包封腫瘤壞死因子α的聚乳酸-MS的載藥量和包封率均可達到95%以上，且可保護腫瘤壞死因子α免于失活，可廣泛應用于腫瘤的綜合治療。

1.3 有效成分的特定釋放 當藥物聚集在腫瘤細胞周圍但釋放濃度較低時，納米載藥系統的優勢即成為致命打擊。故藥物的有效釋放成為合成納米載藥系統必須考慮的因素之一。Reahead HM等^［6］研究發現微粒的面積體積比在藥物釋放上具有決定性作用，直徑越小的納米級微粒中藥物分子更接近載體表面，更易從載體中釋放出來。PEG化學修飾是修飾納米載體的最常用方法。如果于載體上添加功能，使其在病灶特定的刺激環境（如腫瘤的低ph值）下PEG脫離。利用化學原理，如制成長循環性PEG化PH敏感脂質體，載藥系統在血液循環和正常組織中穩定存在，在PH低的組織和細胞內降解并釋放藥物，可提高藥物的靶向作用和特異作用^［7］。

2 納米載藥系統在惡性腫瘤中的應用

2.1 在肝癌靶向治療中的應用 肝部由于其血流豐富性，短期內易于復發，是臨床外科中的棘手問題之一。納米粒經靜脈注射后，經RES和MPS系統吞噬，大部分聚集于肝、脾。Shen等^［8］研究阿霉素聚氰基丙烯酸烷酯納米粒的肝靶向效應，發現粒徑為100～150 nm的納米微粒在緩釋藥物和靶向精確性上表現最佳。Moroz等^［9］將磁性碘油納米粒灌注肝動脈并暴露于交變磁場下以治療家兔VX2肝癌，發現肝癌組織局部升溫率是正常肝組織的11.5倍，鐵濃度是正常肝組織的5.3倍，且溫度和鐵濃度成線性關系（r1.22）。王連新等^［10］對肝癌切除的患者進行活性炭吸附絲裂霉素治療的觀察研究，取得較為滿意的結果。且肝癌的納米靶向基因治療也在關注研究中。

2.2 在胃癌治療中的應用 胃部腫瘤在傳統化療中遇到的問題主要有藥物靶向不精確和藥物的副作用。納米粒的各種特性可為胃癌治療帶來曙光。利用聚乙二醇包被納米載體可有效抵抗MPS細胞的吞噬作用，防止藥物被機體降解，維持癌灶處的有效藥物濃度。利用空間穩定性膠束包裹喜樹堿，不但能使難溶性喜樹堿到達癌組織，提高局部濃度，還能減少對正常細胞的毒副作用^{［11，12］}。Ashcroft等^［13］研究的納米管載體更能同時結合多個藥物分子，主動靶向于腫瘤細胞，抗癌效果明顯。

2.3 在口腔癌靶向治療中的應用 楊凱等^［14］根據口腔癌周新生毛細血管的解剖生理特點，制備對口腔癌原發灶具有靶向性的隱形順鉑聚乳酸納米微粒（CDDP-PLA-PEG-NP），評價CDDP-PLA-PEG-NP聯合nm 23-H1基因對口腔癌原發灶靶向治療的療效，發現CDDP-PLA-PEG-NP經靜脈注射后在體內對口腔癌原發灶具有良好的靶向性；CDDP-PLA-PEG-NP聯合nm23-H1基因較單-nm23-H1基因治療或隱形納米靶向治療顯著地提高了對口腔癌的治療療效，口腔癌組織對CDDP-PLA-PEG-NP的攝取量是CDDP的10.36倍;實驗組、對照組Ⅰ和對照組Ⅱ完成治療后癌細胞凋亡指數（AI）分別為31.46±2.37、10.04±1.42、22.63±1.96，實驗組癌細胞凋亡指數顯著高于對照組Ⅰ和對照組Ⅱ（P<0.05），該方法有較大的發展前景。

2.4 在結腸癌治療中的應用 姚航等^［15］研究聚酰胺-胺型樹形分子（PAMAM）脂質體對人結腸癌細胞攝入和細胞毒性的影響。將PAMAM脂質體/DNA轉染復合物和PAMAM/DNA轉染復合物，分別轉染結腸癌細胞SW620，發現前者細胞存活率高于后者，差異有統計學意義（P＜0.05）。脂質體修飾聚酰胺-胺型樹形分子可提高基因轉染細胞的效率，降低細胞毒性。

2.5 頭頸部腫瘤的應用 頭頸部癌（HNC）總體5年生存率低，局部復發預后差。2006年FDA批準西妥昔單抗用于治療局部晚期HNC和鉑類化療失敗的轉移或復發HNC。Bonner等報道西妥昔單抗聯合放療治療HNC-LA的臨床試驗結果顯示，西妥昔單抗聯合放療中位生存率較單純放療從29.3個月延長至49個月，5年生存率從36.4%上升至45.6%^{［16，17］}。

2.6 淋巴轉移瘤的治療應用 惡性腫瘤因淋巴轉移而易于早期轉移和術后復發，對患者的預后產生嚴重的影響^［18］。陳浩等^［19］用納米活性炭運載阿霉素，利用納米活性炭的淋巴黒染效應將藥物引入淋巴系統，較好的發揮藥物作用，殺滅淋巴系統中的惡性細胞，同時減低毒副作用。

2.7 腹腔化療 納米活性炭吸附絲裂霉素（ACNP-MMC）腹腔給藥目的是改變絲裂霉素的體內分布及藥代學特點，加強局部治療作用，減小全身毒性。ACNP-MMC的這些藥代特點決定其可以達到高度選擇性、高濃度、強化化療、低毒副作用的效果。納米活性炭載體腹腔給藥試驗表明，活性炭可以選擇性的靶向腹腔淋巴組織。對淋巴組織的靶向作用是由其粒子的納米尺度所決定的主動或被動捕獲作用。其最大濃度分布部位與腫瘤腹腔轉移接種的常見部位相似，體現了活性炭吸附抗癌藥物靶向治療的優越性。腹腔解剖大體觀察和常規組織病理檢查表明其在腹腔內不引起炎癥細胞浸潤、滲出和水腫，也無包裹機化現象，表明腹腔無炎癥及粘連現象^［20］。

3 存在問題及展望

腫瘤的靶向治療藥物發展迅速，前景誘人，尤其在納米技術和納米材料的推動之下。但是由于腫瘤形成機制復雜，納米級腫瘤載藥系統藥物的研究開發雖常被報道出來，但應用于臨床治療情況并不普遍。主要有以下原因值得思考：（1）許多靶向藥物作用機制并十分不明確；（2）納米級靶向藥物造價昂貴難以普及；（3）目前的研究普遍目的單一，即主要集中于判斷靶向效果是否實現，而缺乏系統和全面的分析。相信隨著納米技術不斷成熟，腫瘤靶向治療臨床實驗的進行，改善載藥系統的載藥量和包封率，增加攜藥穩定性，延長藥物緩釋時間，增加釋藥可控，納米靶向給藥系統定能在腫瘤的靶向治療中大放光彩。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2011-02-21）

（本文編輯：郎威）