舒洛地特聯合厄貝沙坦對老年高血壓腎損害的干預效應

【摘要】 目的 觀察舒洛地特和厄貝沙坦聯合治療老年原發性高血壓伴微量白蛋白尿患者的臨床療效，為老年高血壓腎損害的治療尋求新途徑。方法 將76例老年原發性高血壓合并微量白蛋白尿患者隨機分為兩組:舒洛地特+厄貝沙坦組(口服厄貝沙坦150 mg/d+口服舒洛地特250 LSU/次，2次/d)和厄貝沙坦組(口服厄貝沙坦150 mg/d)，隨訪8周。觀察兩組治療前后的尿微量白蛋白、血肌酐、血漿纖維蛋白原、凝血酶原時間、活化部分凝血酶時間、甘油三酯、總膽固醇指標的變化。結果 治療8周后，舒洛地特和厄貝沙坦聯合干預比單用厄貝沙坦的尿微量白蛋白值降低更為顯著（P<0.05）。與單用厄貝沙坦組比較，舒洛地特和厄貝沙坦聯合干預后的血漿纖維蛋白原、甘油三酯和總膽固醇下降均較明顯（P<0.05）。兩組的血肌酐值在治療前后比較差異均無統計學意義（P>0.05）。結論 舒洛地特聯合厄貝沙坦治療老年原發性高血壓合并微量白蛋白尿患者的安全性好，療效顯著優于單用厄貝沙坦治療。

【關鍵詞】 舒洛地特； 厄貝沙坦； 原發性高血壓； 微量白蛋白尿

Therapeutic effects of sulodexide combined with irbesartan on elderly hypertensions with renal injury WANG Li-li，YU Hui-zhen，WANG Da-hai，et al.Provincial Clinical Medical College of Fujian Medical University，Fuzhou 350001，China

【Abstract】 Objective To investigate the effects of combination therapy of sulodexide and irbesartan on early stage renal injury caused by elderly primary hypertension，and to seek new treatment method for primary hypertensive kidney injury.Methods 76 patients with essential hypertension with early stage renal injury were randomly divided into control group(n=38) and combined treatment group (n=38).The control group was treated with irbesartan (irbesartan 150 mg/d)， and the treatment group received the combination therapy of sulodexide and irbesartan(sulodexide 250 LSU bid， irbesartan 150 mg/d).After 8 weeks， urine microalbumin，levels of creatinine， plasma fibrinogen， prothrombin time， activated partial thrombin time， triglyceride，and total cholesterol were measured and compared between the two groups.Results After eight weeks of treatment， the excretion value of microalbuminria in two groups patients were reduced obviously(P<0.05)， with significant difference in combined treatment group compare with control group(P<0.05).Plasma fibrinogen， triglycerin， and total cholesterol were obviously decreased in Sulodexide+irbesartan group compared with control group after 8 weekstreatment (P<0.05).There was no significant difference in serum creatinine in two groups after treatment than pre-treatment(P>0.05).Conclusion Sulodexide combined irbesartan is safe and effective in treating early stage renal injury caused by elderly primary hypertensives， and the results are significantly more effective than those treated with irbesartan alone.

【Key words】 Sulodexide; Irbesartan; Essential hypertension; Microalbuminria

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原發性高血壓是老年人常見病，高血壓患者出現微量白蛋白尿是早期腎臟損害的表現，若不及時干預則病情進展，最終可引起腎功能衰竭。微量白蛋白尿（microalbuminuria，MAU）的出現是全身性血管內皮細胞受損的標志，也是高血壓腎損害的早期診斷指標和獨立危險因素^［1，2］，近年已日益受到重視。2007年歐洲高血壓學會(ESH)/歐洲心臟學會(ESC)高血壓治療指南建議，應每年對高血壓患者進行MAU檢測。有資料證實，舒洛地特是血管保護劑，能對血管內皮損傷部位直接作用，它保存血管壁上的負電荷；可抑制細胞增殖，抑制腎小球血管內皮和基底膜的損傷，從而恢復基底膜的通透性，減少尿蛋白漏出^［3］。目前國內外關于舒洛地特治療蛋白尿的隨機對照研究，多數是在糖尿病患者中進行的，而舒洛地特對原發性高血壓腎臟保護作用的研究相對較少。本研究擬通過前瞻性隨機臨床觀察舒洛地特治療老年原發性高血壓早期腎損害的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2008年1月～2011年1月住院和門診的老年原發性高血壓合并微量白蛋白尿患者76例，其中男58例，女18例，年齡（73±10.6）歲，病程（11.3±4.6）年。所有病例均符合2004年《中國高血壓防治指南》（實用本）公布的高血壓診斷標準，排除了繼發性高血壓及其他系統疾病引起的微量白蛋白尿，并符合以下條件：（1）無出血傾向；（2）24 h尿微量白蛋白排泄率(UAER)為30～300 mg/d，測定兩次，取平均值；（3）血肌酐（Scr）≤132.6 μmol/L；（4）血壓穩定控制在150/90 mm Hg以下。將患者采用完全隨機分組方法分為舒洛地特+厄貝沙坦組（治療組）38例和厄貝沙坦組（對照組）38例。兩組在年齡、性別、高血壓病程、血壓、尿微量白蛋白、血肌酐及合并癥等方面差異均無統計學意義（P>0.05）。

1.2 治療方法 治療組在持續口服厄貝沙坦（商品名：安博維，賽諾菲安萬特杭州制藥有限公司，片劑：150 mg/片)150 mg/d的基礎上，給予舒洛地特［商品名：偉素，意大利阿爾法韋士曼藥廠，膠囊：250 LSU/粒（相當于25 mg/粒）］250 LSU，2次/d，療程8周；對照組給予口服厄貝沙坦150 mg/d。兩組患者其他用藥方面無明顯差異。

1.3 觀察指標 治療前，治療后4、8周時的24 h尿微量白蛋白排泄率（UAER)、血漿纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶時間(APTT)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、血肌酐(Scr)，以及用藥期間所有不良反應。

1.4 統計學處理 計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較用t檢驗，同組治療前后比較用配對t檢驗。應用SPSS 10.0統計軟件進行分析。

2 結果

2.1 舒洛地特+厄貝沙坦組和厄貝沙坦組患者的UAER、Scr及血壓的變化 隨著治療時間延長，舒洛地特+厄貝沙坦組和厄貝沙坦組在治療4、8周后，患者的UAER水平均較同組治療前逐漸降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且同一組內各治療時間點UAER的差異有統計學意義（P<0.05）。舒洛地特+厄貝沙坦組治療8周后UAER較厄貝沙坦組下降更明顯，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05)。但治療8周后，兩組Scr較治療前無明顯變化，治療前后兩組血壓比較差異無統計學意義。見表1。

2.2 舒洛地特+厄貝沙坦組和厄貝沙坦組患者FIB、PT、APTT、TG、TC的變化 舒洛地特+厄貝沙坦組治療8周后FIB、TG、TC均較治療前明顯下降(P<0.05)，PT、APTT延長；而厄貝沙坦組治療前后上述指標無明顯變化。兩組之間差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 不良反應 治療組患者未發現出血傾向（如牙齦出血、消化道出血、月經量增多等）；兩組在治療期間各有一例出現干咳癥狀，予以治療后緩解。

3 討論

糖胺聚糖是血管內皮細胞合成的一種生物活性物質，在維持正常的血管壁負電荷和血管通透性方面具有重要作用。舒洛地特是一種低分子肝素類藥物，與肝素同屬糖胺聚糖類藥物，能直接與腎小球基底膜肝素受體結合，替代硫酸乙酰肝素發揮負電荷屏障作用，并促進內源性硫酸肝素產生，修復內皮細胞的負電荷，降低白蛋白通透，從而減少尿蛋白的生成^［4］。臨床研究表明，舒洛地特減少糖尿病腎病患者的尿蛋白效果呈劑量依賴性，與血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑藥物合用，兩者的治療作用可以累加^［5］。Rossini等^［6］發現，在造影劑所致急性腎損傷模型中，舒洛地特組［15 mg/(kg#8226;d)］SD大鼠在第4、8周檢測尿蛋白顯著減少。

目前高血壓腎損害尚無有效阻止其惡化的藥物，本研究通過對照觀察顯示，舒洛地特聯合厄貝沙坦治療老年高血壓腎損害，治療8周后療效優于單用厄貝沙坦組（P<0.05）。可能是，舒洛地特通過補充高血壓腎損害患者的外源性糖胺聚糖，修復腎小球基底膜負電荷屏障，從而減少尿蛋白。本實驗結果還表明，舒洛地特可顯著降低老年高血壓腎損害患者的血漿纖維蛋白原水平。舒洛地特可通過其低分子肝素作用，活化血漿抗凝血酶Ⅲ；通過其硫酸皮膚素作用，活化肝素輔因子Ⅱ，增加組織型纖溶酶活化劑活性并抑制纖溶酶原激活抑制劑的活性，激活纖溶系統^［3］。高血壓腎損害，由于腎小球內高壓，導致腎小球內皮細胞損傷，進一步刺激內皮細胞血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）的產生，引起腎臟局部血液高凝狀態，當纖溶功能低下時，可造成纖維蛋白沉積，促發微血栓形成，加重腎損傷。舒洛地特可能通過降低患者血漿纖維蛋白原水平，其促纖溶作用，可清除沉積的纖維蛋白或減少纖維蛋白繼續沉積，從而改善腎小球微循環，抑制腎小球內凝血向炎癥轉化，保護腎小球內皮細胞功能，減少腎損傷。有研究表明，舒洛地特可刺激脂蛋白脂酶的釋放，發揮降脂作用^［3］。本研究也證實，舒洛地特能顯著降低膽固醇、甘油三酯水平。老年高血壓患者多合并脂質代謝紊亂，而高脂血癥又可促使腎小球系膜細胞增生，造成系膜基質增多，加速腎小球硬化。舒洛地特通過其調脂作用，進一步保護老年高血壓腎損傷的腎臟。此外，舒洛地特還被證實，有抑制系膜細胞增殖的作用，降低膠原Ⅳα1和纖維連接蛋白在腎小球系膜細胞的過度表達，間接抑制腎小球系膜基質的沉積，減少腎臟損傷^［7～9］。

本研究結果顯示，舒洛地特與厄貝沙坦聯合治療，能夠明顯降低老年原發性高血壓腎損害患者的尿蛋白水平，改善高凝狀態，降低血脂，且無出血傾向等明顯不良反應，安全性好，為老年原發性高血壓合并微量白蛋白尿患者的治療提供了一種新的選擇。

參 考 文 獻

［1］ 蔣廣恩，黃子揚.原發性高血壓合并微量白蛋白尿的臨床研究進展［J］.心血管病學進展，2007，28 (5):682-686.

［2］ Futrakul N，Sridama V，Futrakul P.Microalbuminuria-a biomarker of renal microvascular disease［J］.Ren Fail，2009，31(2):140-143.

［3］ 王亞敏.舒洛地特研究進展及臨床應用［J］.中國臨床藥理學與治療學，2010，15(1)：109-115.

［4］ 程慶礫.舒洛地特與慢性腎臟病的治療［J］.中國醫藥導刊，2008，10（6）：935-936.

［5］ Gambaro G， Kinalska I， Oksa A， et al. Oral sulodexide reduces albuminuria in microalbuminuric and macroalbuminuric type 1 and type 2 diabetic patients:the Di. N. A. S. randomized trial［J］.J Am Soc Nephrol，2002，13 (6):1615-1625.

［6］ Rossini M，Naito T，Yang H，et al.Sulodexide ameliorates early but not late kidney disease in models of radiation nephropathy and diabetic nephropathy［J］.Nephrol Dial Transplant，2010，1(25):1803-1810.

［7］ Williams ME.New potential agents in treating diabetic kidney disease:the fourth act［J］.Drugs，2006，66(18):2287-2298.

［8］ Schiffer M，Mundel P，Shaw AS，et al.A novel role for the adaptor molecule CD2-associated protein in transforming growth factor-beta-induced apoptosis［J］.J Biol Chem，2004，279 (35):37004-37012.

［9］ Woroniecki RP，Schiffer M，Shaw AS，et al.Glomerular expression of transforming growth factor-beta(TGF-beta) isoforms in mice lacking CD2-associated protein［J］.Pediatr Nephrol，2006，21(3):333-338.

（收稿日期：2011-10-31）

（本文編輯：陳丹云）