歐洲和北美Graves病治療策略淺談

【摘要】 Graves病是一種常見病和多發(fā)病。目前針對Graves病主要有三種治療方法：抗甲狀腺藥物、放射性碘部分縮小甲狀腺組織、甲狀腺次全切或全切。雖然每種方法都可較滿意的使甲狀腺功能正常，但沒有一種是完美的，且都有一定的副作用。本文擬參考國外數(shù)篇最近發(fā)表的、有較大影響力的綜述和大樣本前瞻隨機(jī)研究，來觀察歐洲和北美在選擇這三種治療方法上的異同，以期能給我國從事Graves病診療的各科醫(yī)生提供相應(yīng)的信息。

【關(guān)鍵詞】 Graves病； 治療

The treatment strategies of Graves disease in Europe and North America ZHAO Yu，GAO Hai-lin.Inner Mongolia General Forest Hospital，Yakeshi 022150，China

【Abstract】 Graves disease is a common disease in China.There are three methods in treating Graves disease:the anti-thyroid drugs;131I thyroid ablation and thyroidectomy.None of the three methods is perfect，because each method has its adverse effect.Regarding this，by reviewing most impact reviews and prospective research papers published in recent years，we try to supply strategy dependent information about how to select right methods for Graves disease.

【Key words】 Graves disease; Treatment



Graves 病是一種自身免疫性甲狀腺功能紊亂疾病，為遺傳易感人群免疫調(diào)節(jié)缺陷所致，從而導(dǎo)致甲狀腺刺激性的抗體產(chǎn)生。在美國，1.3%的人群為甲亢（臨床為0.5%；亞臨床為0.7%）^［1］。英國一項(xiàng)長期的研究發(fā)現(xiàn)，婦女甲亢的年發(fā)病率為0.8‰^［2］。

人群碘攝取水平是甲狀腺功能紊亂流行病學(xué)的一個(gè)主要決定因素。碘缺乏地區(qū)甲亢總的發(fā)病率要高于高碘攝入地區(qū)，原因是前者毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和單個(gè)毒性腺瘤的發(fā)病率遠(yuǎn)高于后者。目前在高碘攝入地區(qū)Graves 病是最常見的甲亢病種。目前針對Graves病主要有三種治療方法，現(xiàn)介紹如下。

1 抗甲狀腺藥物治療Graves 病

Graves病的治療目的是有效控制癥狀，恢復(fù)甲狀腺功能正常狀態(tài)^［3］。在美國，放射性碘是首選的方法。而在歐洲和澳大利亞，抗甲狀腺藥物治療對于初發(fā)的Graves甲亢患者來說是首選的，其后是放射性碘，最后是手術(shù)^［4］。

一些研究已經(jīng)證明，治療甲亢每日一次他巴唑（MMI）10～40 mg可以有效地使80%～100%的患者達(dá)到甲狀腺功能正常狀態(tài)^［5］。這種每日一次劑量治療甲亢是有效的，其中的一個(gè)原因就是此藥在甲狀腺內(nèi)的累積。Benker G（1995）等^［6］發(fā)現(xiàn)治療前T3水平、每日MMI劑量和甲狀腺腫程度是決定Graves患者達(dá)到甲狀腺功能正常所需時(shí)間長短的因素。因此，較大的腺體需要較高的MMI劑量，或是較長的治療時(shí)間來達(dá)到甲狀腺功能正常。不僅如此，大的甲狀腺腫統(tǒng)計(jì)上的復(fù)發(fā)率也較高。此外，環(huán)境中碘的攝入量影響MMI治療的反應(yīng)^［6］。那些中度低碘的國家其患者在臨床和生化方面對硫酰（thionamide）化合物的反應(yīng)要快于碘充足地區(qū)^［6］。

關(guān)于硫酰的劑量對緩解率的影響，其研究結(jié)果在已出版的調(diào)查論文中有所不同。一項(xiàng)包括309位患者的長期前瞻性隨機(jī)研究表明，在那些給予MMI 10 mg或40 mg的患者中，停藥后12個(gè)月和4.3年其復(fù)發(fā)率并沒有顯著區(qū)別。然而，10 mg和40 mg MMI組其藥物副作用的發(fā)生率分別為15.5%和26%^［7］。作者由此得出結(jié)論，MMI的劑量可以安全地控制在最小需要?jiǎng)┝俊＿@可以提供相同的疾病緩解機(jī)會(huì)，而且與較高硫酰劑量相比，還可以降低藥物副作用的發(fā)生率。

近期有幾篇綜述認(rèn)為，依從抗甲狀腺藥物的緩解率只為30%~40%^［8，9］。抗甲狀腺藥物的主要副作用見表1。其次要的副作用（如瘙癢、疹、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、喉痛、口腔潰瘍、惡心、黃疸）發(fā)生率為13%，而嚴(yán)重的、致死性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率為0.2%~0.5%（丙級硫氧嘧啶更易出現(xiàn)）。

加拿大的學(xué)者Duncan（2004）等^［10］認(rèn)為：大部分患者在考慮長期或確定的治療前，都需要以一種抗甲狀腺藥物（硫酰)進(jìn)行短期的（幾個(gè)月）的治療。長期硫酰治療（在初發(fā)時(shí)12～18個(gè)月）的優(yōu)點(diǎn)在于：它避免了手術(shù)固有的風(fēng)險(xiǎn)和放射性碘所致的甲狀腺破壞，除此之外，這種方法看起來最有可能維持長期的緩解。盡管如此，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)仍超過50%。

2 放射性碘切除（Radioiodine ablation）

在北美，對初發(fā)Graves患者首選放射性碘治療。而在歐洲它被用于一年抗甲狀腺藥物治療后復(fù)發(fā)的患者，尤其對于小的甲狀腺腫，或是因年齡偏大或有其他疾病而使手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加的患者^［11］。治療的主要目的是通過損毀足夠的甲狀腺組織來治療甲亢。

令人鼓舞的是，幾個(gè)大型的、長期的研究已經(jīng)證明放射性碘治療不會(huì)增加甲狀腺癌、白血病或其他惡性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，治療患者的后代也未見生殖異常或先天畸形發(fā)病率的增加^［12］。因此對青春期和成人來講，這不失為治療的一種選擇。但因?yàn)橐阎獌和休^高的誘發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)，他們接受額外的照射及其暴露于其他放射性核素所引發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也較高，所以對于兒童應(yīng)提高警惕。

放射性碘治療后的甲狀腺功能減低可以是暫時(shí)性的，也可以是永久性的。Reinhardt等^［13］（2002）實(shí)驗(yàn)的224例Graves患者中，其甲狀腺腫最大可達(dá)到130 ml，通過Marinelli公式計(jì)算投予185～2220 MBq放射性碘，來分別達(dá)到150 Gy、200 Gy、300 Gy的吸收劑量。他們發(fā)現(xiàn)治療效果顯著依賴于投予劑量。甲低的發(fā)生率從150 Gy治療后的27%升致300 Gy后的68%，而持續(xù)甲亢的發(fā)生率從150 Gy治療后的27%降至300 Gy后的8%。其他一些研究也發(fā)現(xiàn)了甲低的劑量依賴現(xiàn)象。Kendall-Taylor等^［14］（1984）曾報(bào)道，給予較高的放射性活度（555 MBq=15 mCi），一年內(nèi)至少有60%患者發(fā)現(xiàn)甲低。以甲狀腺大小、131I攝取率和有效半衰期計(jì)算而得出的較小活度治療患者，發(fā)現(xiàn)放射性切除25年后至少有50%患甲低。因此長期的隨訪是必需的，因?yàn)槊磕甓加?%～3%的甲低發(fā)生率。如果甲低發(fā)生，甲狀腺素治療就要開始。

3 Graves病的外科治療

在歐洲，如果甲亢復(fù)發(fā)，除放射性碘外，手術(shù)也作為一種明確的Graves病治療方法^［3］。如患者甲狀腺較大，特別在那些合并性質(zhì)不明的甲狀腺結(jié)節(jié)或ATDT發(fā)生了嚴(yán)重副作用的患者，手術(shù)可作為一線治療方法。

手術(shù)方法可為甲狀腺次全切甚至是甲狀腺全切。Palit等^［15］（2000）對35個(gè)研究包括7241例患者做了一個(gè)Meta分析，這些患者行甲狀腺次全切或是甲狀腺全切術(shù)，平均隨訪時(shí)間為5.6年，甲狀腺次全切后（平均甲狀腺殘余大小為6.1 g，從2 g到12 g），達(dá)到甲狀腺功能正常為60%，而8%的患者甲亢持續(xù)或復(fù)發(fā)，平均治療5.6年后甲狀腺功能減低發(fā)生率為25%。其中做了甲狀腺全切術(shù)的538例患者，全部變?yōu)榧谞钕俟δ軠p低，而沒有報(bào)道甲亢的持續(xù)或復(fù)發(fā)，后者正是甲亢明確治療的主要目標(biāo)。

主要的并發(fā)癥是永久性喉返神經(jīng)損傷和永久性甲狀旁腺功能減低。這兩種并發(fā)癥均見于甲狀腺切除后1%的患者，而不論其手術(shù)的范圍。

表2總結(jié)了如上三種治療方法的優(yōu)缺點(diǎn)。總的來說，歐洲甲亢的治療策略是：歐洲的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是一個(gè)接一個(gè)（one to one）及半年的抗甲狀腺藥物治療過程（ATDT）^［16］。這個(gè)方案的目的是控制甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥，達(dá)到甲狀腺功能正常狀態(tài)，并直到自身免疫過程消退下來。ATDT不再持續(xù)后，大約會(huì)有50%的甲亢患者復(fù)發(fā)。大部分復(fù)發(fā)發(fā)生在硫酰停藥后的第一年內(nèi)。如果Graves病復(fù)發(fā)，行另一療程的ATDT緩解的可能性較低。因此，應(yīng)該行甲狀腺切除術(shù)或放射性碘治療。北美（美國和加拿大）的治療策略是：目前在北美最受歡迎的治療方法是放射性碘^［3］。這一受歡迎的狀況反映了人們對它總的安全性和有效性的信任，這也是考慮了手術(shù)的潛在后果和依從抗甲狀腺藥物治療后的高復(fù)發(fā)率。美國臨床內(nèi)分泌學(xué)家學(xué)會(huì)（The American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）建議ATDT作為一種備選方法只用于少部分患者，特別是孕婦或兒童^［17］。美國甲狀腺學(xué)會(huì)的指南推薦ATDT除用于放射性碘治療前的處理外，它也是一種主要的治療方法^［18］。

Graves病是一種復(fù)雜疾病，影響多個(gè)器官系統(tǒng)。除了明顯的患者外，診斷上需要對所有病例高度懷疑。因?yàn)樗锌蛇x的治療都有嚴(yán)重的缺點(diǎn)，與患者針對治療選擇進(jìn)行廣泛的討論是疾病控制和保持長期健康的關(guān)鍵。希望今后對根本的發(fā)病機(jī)制有進(jìn)一步的了解，從而產(chǎn)生一些新的方法，能夠?qū)⒚庖攮h(huán)境恢復(fù)到正常^［3］。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2011-10-18）

（本文編輯：陳丹云）