重組人生長激素在矮小兒童生長方面的應用進展

【關鍵詞】 重組人生長激素； 垂體生長激素缺乏癥； 進展

基因重組人生長激素(rhGH)最佳適應證是治療垂體生長激素缺乏癥（GHD），已取得較滿意的療效和經驗。隨著身材矮小病因不斷的研究，將rhGH應用的范圍已擴展至治療先天性卵巢發育不全，小于胎齡兒，軟骨發育不良及性早熟的輔助治療等非生長激素缺乏的身材矮小，其促進患兒身高增長的效果已被國際公認。目前在擴大臨床應用范圍的同時，仍應注意嚴格選擇使用rhGH治療最好的成熟適應證，強調治療前要做好相應的檢查，根據患兒的檢查結果進行全面分析，選擇治療最佳時機，既能獲得較理想的療效，又能節省治療費用。

人體的生長激素是腦垂體前葉分泌的一種蛋白質激素，它是體內最重要的促進生長的激素，有種屬特異性，除有增加身高的作用外，對心臟、腎臟、骨骼的功能，人體糖、脂肪及蛋白質三大代謝均有極大的影響。兒童身高的增長主要是通過長骨的骨干與骨骺之間的軟骨板中的細胞分裂增殖實現的，生長激素正是對這種軟骨細胞的分裂增殖具有顯著的促進作用。重組人生長激素具有類似于生長激素的作用，能促進蛋白質合成［1］、抑制糖原消耗、加速脂肪吸收和利用，從而促進患兒身體長高、發育正常［2，3］。當兒童患有先天或后天性的疾病，引起生長激素缺乏或分泌不足時，可造成身材矮小，甚至侏儒癥，全身各種器官組織的生長也較遲滯。基因重組人生長激素是治療不同原因造成兒童矮小癥的理想藥物，一般治療第一年身高增長可達8～12 cm左右，個別可達15 cm以上［4］。

1 生長激素在疾病性矮小癥治療中的應用

臨床上最早用于治療生長激素缺乏性疾病的制劑是從人腦垂體中提取的，由于來源的限制，臨床應用及研究進展極其緩慢，自1985年基因重組人生長激素取代人垂體生長激素用于臨床以來，生長激素的應用范圍日漸擴大，使用方案也不斷涌現。據Rappaport等［5］5年前瞻性研究認為，GHD患兒rhGH在3歲以前用rhGH治療可獲得近乎完全正常的快速生長的身高，而且最好在生長遲緩之前進行治療，則更為理想。小兒療程一般可持續到骨骺閉合為止。若女孩骨齡超過14歲，或男孩骨齡超過15歲，骨骺已閉合，用rhGH治療則無明顯反應效果。由厭食、偏食引起長期營養攝入不足的營養不良性矮小可短期內通過消除病因，運用健脾胃、增食欲、喂養指導等方法來增高。

2 生長激素在特發性矮小癥的治療中的應用

家族性矮小或者體質性矮小合稱為特發性矮小(ISS)，患兒共同的特征是：（1）出生時常不伴同難產或缺氧史，嬰兒期無低血糖史；（2）身體比例正常；（3）無慢性器質疾病；（4）無心理疾病或嚴重的情感紊亂；（5）飲食正常；（6）生長激素激發試驗在正常范圍。2003年6月10 日美國藥品監督管理局(FDA)正式批準將rhGH 用于治療特發性矮小(idiopathic short stature，ISS)。ISS病因尚未明確，可能由于多種潛在因素共同作用所致；可能存在GH 分泌不足或分泌紊亂，GH 活性差；也可能存在GH 受體異常或突變；存在類胰島素樣生長因子21( IGF21) 相對缺乏等，是一種多基因病［6］。隨著生化和基因檢測技術水平的提高，今后可能逐漸找到ISS 的病因，這類患兒如不用生長激素進行治療，大部分患兒至成人身高時將是矮身材，目前對這類患兒應用生長激素進行治療觀察，已取得較滿意的結果［7］。

3 生長激素在性早熟的治療中的應用

正常情況下，隨著年齡的增長激素逐漸增加，只有當兒童發育到一定的時期，即女孩10歲左右，男孩12歲左右時，激素的數量才增多到足夠啟動青春期的發育，性早熟就是由于這些激素過早增多，青春期的發育提前，從而導致了性特征過早出現［8］。早期由于性激素提前大量分泌，性早熟兒童的生長速度明顯加快，身高暫時比同齡兒童要高。但由于骨骼生長加速，骨齡比實際的年齡提前，骨骺會提前閉合，從而使生長周期縮短，導致成年后最終身高反而明顯低于正常人。生長發育的長期加速趨勢、環境中類激素污染物的影響、攝入含有性激素的食物或藥物及不良傳媒的影響都有可能引起兒童的性早熟。對病程較短，病情較輕的患兒，采用生長激素治療效果好，最終身高改善明顯。對病程較長，病情較重的患兒，主要指大多數真性性早熟的患兒，可采用抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能的藥物注射治療［9］。此藥物的治療可使患兒的骨齡成熟延緩，骨骺融合延遲，為身高的增長爭取了寶貴的時間，但是會使身高的增長速度明顯減慢。為了既延長身高的增長時間，又使身高增長的速度不明顯減慢，充分發揮患兒身高增長的潛力，在采用上述藥物治療的同時及時應用生長激素聯合治療，對改善患兒最終身高有明顯的效果。

4 生長激素在特納氏綜合征（TS）的應用

特納氏綜合征(Turner syndrome，TS)又稱先天性卵巢發育不全，是由于全部或部分體細胞中一條X染色體完全或部分缺失所致。95%~100% TS患者身材矮小，生長落后可以是TS患兒青春前期的唯一臨床表現，極易被漏診或誤診。因此，對于身高較矮的就診女孩，都應常規進行染色體核型分析。因為TS患者不存在典型的生長激素缺乏，不需常規進行GH激發試驗，但對于生長速率明顯偏離Turner生長曲線者，仍應注意下丘腦-垂體軸的功能檢查。FDA于1996年批準rhGH用于TS治療。當TS患者身高低于同年齡正常身高第5百分位時可以考慮給予GH治療。越早治療對終身高越有利，同時延遲的性發育、GH聯合蛋白合成劑治療效果較好。GH可有效地促進TS患者終身高的增加，如果能夠早期診斷、早期治療，大多數患者都可以達到150 cm以上的成人身高［10，11］。治療至骨齡12歲(年齡14歲或更晚)時，可以考慮應用雌激素替代治療，以促進乳房的發育和女性體征的形成，并可降低骨質疏松、骨折及胰島素抵抗綜合征相關疾病風險。但應用雌激素可促進骨骺愈合、限制長骨生長，故在青春期前忌用，誘導青春發育需遵循個體化原則。

5 生長激素在軟骨發育不全(ACH)治療中的應用

ACH(achondroplasia)是一種先天性侏儒，突出表現為體態不勻稱，四肢短。成人最終身高明顯低下，男性為l18～145 cm，女性為112～136 cm。以往認為異常的軟骨對生長素的刺激無反應，但現在有人認為ACH患者并不是軟骨組織結構異常，而是軟骨區域組織變薄，因此，用rhGH治療是可能刺激患者的軟骨細胞生長的［12］。美國生長研究合作中心的資料顯示，14例患者每天用rhGH治療，身高增長速率從治療前每年4 cm到每年7.3cm，治療前后有顯著差異［10］，對于rhGH治療ACH取得良好的促增高效應也見于其他報道［13］。一般觀察，治療中無明顯骨骺成熟加劇，亦無明顯不良反應。

6 結語

rhGH自面世以來，至今臨床應用已得到迅速的發展，不僅患GH缺乏的垂體性侏儒患兒能得到及時正規的GH治療，而且對特發性矮小，GH無明顯缺乏的患兒，亦進行用GH治療的探索。近年更對其他類型的生長障礙，如特納氏綜合征、Prader-Willi綜合征、先天性軟骨發育不良及宮內生長過緩等先天或遺傳性疾病，用GH治療亦有促進身高生長加速的效果。臨床上已證明rhGH是一種有效且安全的藥物，能改善患兒成人身高。但我國內分泌學者既往在應用rhGH時多為短期觀察，應用病種少，經驗尚不夠，仍需在廣泛開展應用rhGH的過程中逐步加深對rhGH的認識，鑒于rhGH具有潛在的危險性，故必須對是否會出現濫用rhGH的問題提高警惕。因此，對矮小患兒應明確病因，盡早診斷，盡早治療，以便在青春發育開始時達到較理想的身高，最終達到滿意的身高。

參 考 文 獻

［1］ 王衛平.兒科學［M］.北京：高等教育出版社，2004：327-331.

［2］ 曾畿生，王德芬.現代兒科內分泌學［M］.上海：上海科學技術文獻出版社，2001：62-63.

［3］ 顏純，王慕逖.小兒內分泌學［M］.第2版.北京：人民衛生出版社，2006：76-78.

［4］ Josefine R， Maren K， Harald J，et al.Comparison of glucose and lipid metabolism and bone mineralization in patients with growth hormone deficiency with and without long-term growth hormone replacement［J］.Metabolism-Clinical and Experimental，2010，10（59）：350-358.

［5］ Rappaport R，Magniet B，Limoni C，et al.A 5-yearprospective study of GHD children treated with GH before the age of 3 years［J］.J Clin Endocrinol Metab，1997，82(2):452-456.

［6］ 沈孝宙.激素的生物化學［M］.北京：科學出版社，1983：112-115.

［7］ 王旭榮， 熊豐， 朱岷， 等. 重組人生長激素長療程治療特發性矮小癥療效觀察［J］.第三軍醫大學學報，2011，33(15):1633-1635.

［8］ 杜敏聯.從青春發育年齡的提前趨勢和對性早熟界定年齡關系的剖析［J］.臨床兒科雜志，2005，23：504-504.

［9］ 馬華梅，杜敏聯.促性腺激素釋放激素類似物治療改善真性性早熟女孩成年身升高［J］.中華內分泌代謝雜志，2005，21：240-243.

［10］ Care J，Mathivon L，Gendrel C，et al.Near normalization of final height with adapted doses of growth hormone in Turner syndrome［J］.Clin Endocrinol Metab，1998，83:1462-1466.

［11］ Rosenfeld RG，Attie KM，Frane，et al.Growth hor-mone therapy of Turners syndrome：beneficial effecton adult height［J］.J Pediatr，1998，132：319-324.

［12］ Yrdon KL，Gross AJ.Response to growth hormone in children chondrodysplasia［J］.J Pediatr，2003，128:14-17.

［13］ 盧忠啟.生長與生長激素治療還有新進展嗎［J］.中華兒科雜志，2005，43：83-84.

（收稿日期：2011-08-29）

（本文編輯：梅宏偉）