哺乳動物肌動蛋白調節蛋白在腫瘤進展和轉移中的作用

[摘要] 哺乳動物肌動蛋白調節蛋白enabled （Mena）是近年來發現的新基因，在多種腫瘤中過表達。Mena與細胞運動性和黏附性的調節相關。Mena的過表達誘導細胞膜突起和增加腫瘤細胞對基質的降解活性，增加體內癌細胞的細胞能動性，促進癌細胞的侵襲和轉移。本文對其生化結構、在正常和腫瘤組織中的表達定位以其在腫瘤發生發展中的作用研進行綜述。

[關鍵詞]Mena；腫瘤；侵襲；轉移

[中圖分類號] R73-37 [文獻標識碼] A [文章編號]1673-9701（2011）23-32-02

The Role of Mena in Tumor Progression and Ｍetastasis

WANG Mi

Department of Pathology， The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University， Fuzhou 350005， China

[Abstract] The mammalian actin binding protein enabled （Mena）， is the recent discovery of new genes in a variety of tumors overexpressed. Mena in cell motility and regulation of adhesion-related. Mena overexpression induces cell membrane protrusions and increased tumor cell matrix degradation activity， increased in vivo activity of cancer cells to promote cancer cell invasion and metastasis. Its biochemical structure of this paper， in normal and tumor tissues positioning， known for its role in tumor development in the study are reviewed.

[Key words] Mena；Tumor；Invasiveness；Metastasis

肌動蛋白調節蛋白Ena/VASP家族存在于脊椎動物、無脊椎動物和黏菌（Dictyostelium）上，它是結構保守的、與細胞運動和黏附調控有關的蛋白家族，定位于動態的肌動蛋白重塑區域，促進肌動蛋白絲形成。 Mena過表達與癌細胞的侵襲轉移密切相關。

1 Mena的生物化學結構

脊椎動物的Mena基因位于1q42.12 [1]，其編碼產物由541個氨基酸組成，與果蠅（Drosophila ）的Ena相似，稱為哺乳動物的Ena（mammalian Enabled，Mena）[2]，其cDNA上存在多個轉錄子，編碼不同的亞基，主要條帶包括：80kDa、 88kDa、 140kDa。80kDa條帶是Mena廣泛表達的形式，140kDa條帶是神經細胞亞型，由選擇性剪接產生[2]。88kDa條帶可能是翻譯后剪切的亞型。在秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）Ena/VASP唯一的基因為UNC-34，具有調節肌動蛋白絲動力和組織結構的作用[3]。在脊椎動物，Ena/VASP蛋白包含VASP，Mena及Ena-VASP樣蛋白（EVL）[4]，均具有同樣的保守結構域，包括N-末端的EVH-1結構域，中間的多聚脯氨酸結構域（poly-proline region，PPR）和C-末端的EVH2結構域[4]。N-末端的EVH-1結構域定位于1-133殘基[2]，EVH-1結構域調節Ena/VASP蛋白與富于脯氨酸的配體，例如黏著斑蛋白（vinculin）和斑聯蛋白（zyxin）相結合。中間的多聚脯氨酸結構域（PPR）與肌動蛋白結合蛋白profilin及Src同源3結構域（SH3）相互作用。C-末端的EVH2區域定位于507-733殘基[2]，EVH2殘基與球形肌動蛋白（G-actin）和絲狀肌動蛋白（G-actin）結合，調節Ena/VASP蛋白的四聚體化。

2 Mena在正常組織中的定位與表達

在小鼠組織中，Mena可在腦、胃、腸、血管、腎小球系膜的腎細胞和上皮細胞的細胞膜上表達，伴隨組織的成熟其表達水平降低[5]；在人類正常組織中也可見到Mena的表達，如腦和心臟組織，但正常肺組織未發現其表達，與小鼠一樣，伴隨增齡過程Mena蛋白表達下調，成人心肌細胞未能檢測到其表達[6]。研究發現，Mena蛋白可在肌上皮細胞中高表達，而乳腺腺泡細胞和導管細胞不表達[6]。Ena/VASP蛋白定位于細胞間的黏著斑、板狀偽足前沿，絲狀偽足尖[7]以及細胞內動態的肌動蛋白區域。在同嗜性黏著中，Mena以兩種獨特的模式定位，Mena細帶見于鈣黏蛋白為基礎的板狀偽足外緣，常與E-鈣黏蛋白的小簇團和周圍紋重疊，令人吃驚的是，Mena也與E-鈣黏蛋白的大簇團共定位[3]。提示Mena參與黏著斑的組成，選擇性地定位于細胞間的亞區。

3 Mena參與腫瘤的發生發展

3.1 Mena參與腫瘤細胞的增殖

Mena在多種人類癌癥中表達上調，包括乳腺癌、黑色素瘤[7]、結直腸腫瘤[5]、宮頸腫瘤[8]、胰腺癌[8]等。Di Modugno等[9]發現浸潤性導管癌和導管原位癌Mena均呈高表達。提示肌動蛋白細胞骨架調節蛋白在增殖過程中也有一定作用，推測Mena過表達可能受到有絲分裂刺激的誘導，通過肌動蛋白細胞骨架的重排促進細胞增殖[9]。Gurzu等發現結直腸腫瘤Mena既不在正常結直腸黏膜表達也不在沒有異形增生的息肉中表達，但在高級別異形增生的腺上皮細胞中異常高表達[5]；Pino等發現原發性和轉移性胰腺癌中Mena過表達[10]；Gurzu等又在宮頸病變中發現Mena并不表達于正常的宮頸上皮，其表達強度與CIN級別相關[8]。Mena過表達可以認為是異型增生和癌變的早期事件。

3.2#8195;Mena參與腫瘤的侵襲轉移

Mena在腫瘤組織中的表達水平是評估腫瘤細胞能動性和腫瘤侵襲轉移的一個有用的生物指標[11]。在乳腺、宮頸、結腸和胰腺癌中，原發腫瘤Mena表達水平與腫瘤的轉移相關。腫瘤細胞高表達Mena是腫瘤轉移微環境的部分[12]。

在大小鼠乳腺腫瘤模型中，Goswami等發現，侵襲性乳腺癌細胞Mena mRNA表達增加3～4倍[13]，Mena的兩種亞型++，+++在侵襲性腫瘤細胞中表達增加，而亞型11a表達減少[13]，因此將+++命名為侵襲亞型（Mena INV）。侵襲亞型Mena INV能促進癌細胞對EGF信號的反應，導致偽足突起及肌動蛋白在偽足尖端聚合，這兩個反應在乳腺癌侵襲轉移過程中起著關鍵的作用。Mena INV能穩定侵襲性偽足（invadopodia），增強其基質降解能力，增強癌細胞在三維環境中的運動性，增進體內外癌細胞的侵襲潛能，形成肺轉移[7]。

在Mena野生型和缺陷型小鼠乳腺腫瘤及乳腺發育研究中，Roussos等[12]發現，Mena缺失能減少腫瘤發病率及轉移播散，延長腫瘤潛伏期，但對腫瘤負荷或癌的組織學分化沒有影響。Mena缺失通過減慢腫瘤進程和減低腫瘤細胞的侵襲及進入血管以減少腫瘤轉移 [12] 。

3.3 Mena與腫瘤的預后

Gurzu 等發現直結腸息肉中Mena過表達與惡性轉化的高風險性相關[5]。惡性腫瘤中Mena過表達者預后差，并常伴有血管侵襲、高的p53核陽性染色、微衛星穩定性腫瘤（MSS）狀況和高的血管生成。Mena低表達或陰性者預后好[5]。Di Modugno等發現超過90%的乳腺癌轉移病灶中Mena表達上調，并與HER-2+、ER-、Ki-67狀態和腫瘤大小等乳腺癌預后差的指標相關[9]，提示Mena高表達或侵襲亞型Mena INV的出現或亞型11a表達減少可能預示腫瘤的轉移，侵襲亞型INV和++外顯子的檢測可能成為重要的判定轉移潛能診斷和預后的指標[11]。

3.4 Mena與腫瘤治療的關系

研究發現小鼠乳腺癌細胞中表皮生長因子（EGF）能上調Mena的表達，Mena與HER-2表達水平存在明顯的相關性[9]，提示Mena可能將酪氨酸激酶受體信號偶聯到細胞骨架上。Herceptin治療能下調hMena表達，而neuregulin 1能上調hMena表達。體外實驗發現neuregulin NRG和Herceptin治療能刺激或減少HER-2的活性。在MCF-7和BT474乳腺癌細胞株上，NRG1因子能上調Mena的表達，通過刺激HER-2活性誘導乳腺癌增殖和進展，同時伴隨肌動蛋白細胞骨架的改變。體外實驗發現對HER-2過表達乳腺癌細胞進行Herceptin治療能下調Mena的表達[9]。

４ 展望

Mena表達與細胞運動性和黏附性的調節相關，Mena蛋白過表達與惡性轉化危險性的增加以及腫瘤侵襲轉移密切相關，可作為判斷腫瘤預后的指標。

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（收稿日期：2011-06-22）