腺苷脫氨酶在結(jié)核性漿膜腔積液中的診斷價(jià)值

[摘要] 本文通過(guò)文獻(xiàn)回顧的方法檢索閱讀PubMed、CNKI等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)查閱關(guān)于腺苷脫氨酶（ADA）在各種結(jié)核性漿膜腔積液診斷中應(yīng)用的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)已有很多國(guó)內(nèi)外試驗(yàn)對(duì)結(jié)核性漿膜腔積液患者滲出液中ADA活性水平進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及薈萃分析，有充分的結(jié)果表明ADA活性水平在各種肺外結(jié)核中的診斷敏感性和特異性很高，確定了各種肺外結(jié)核滲出液中ADA活性水平的最佳臨界值。現(xiàn)就ADA在結(jié)核性漿膜腔積液中的診斷價(jià)值進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)核性漿膜腔積液；腺苷脫氨酶；診斷價(jià)值

[中圖分類(lèi)號(hào)] R446.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2011）35-29-03

Value of Adenosine Deaminase in Diagnosis of Tuberculous Serous Cavity Fluidify

FANG Hongwei ZHOU Chenghua QIN Yong

Department of Respiratory，the Fourth Affiliated Hospital of Shihezi University School of Medicine，Aksu 843000，China

[Abstract] The literatures on the application of ADA for the diagnosis of tuberculous serous cavity fluidify in the database including PubMed and CNKI were reviewed. Many internal or abroad studies have performed randomized controlled trial or meta-analysis to determine the level of ADA in the effusion of tuberculous serous cavity fluidify. The results have sufficiently proved that ADA is a specific and sensitive method for the diagnosis of extrapulmonary tuberculosis，and most of the studies have determined the optimal cut-off value of ADA in the effusion of tuberculous serous cavity fluidify. This paper is aimed to summarize the value of ADA in the diagnosis of tuberculous serous cavity fluidify.

[Key words] Tuberculous serous cavity fluidify；Adenosine deaminase；Diagnosis value

結(jié)核病（TB）是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的主要傳染病之一，是全球關(guān)注的公共衛(wèi)生和社會(huì)問(wèn)題。結(jié)核病在發(fā)展中國(guó)家的患病率和病死率很高，并且在發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率也在逐年增加。結(jié)核病是由結(jié)核桿菌引起的一種慢性傳染病，它包括肺內(nèi)病變和肺外病變，常見(jiàn)的肺外病變包括腸結(jié)核、結(jié)核性腹膜炎、結(jié)核性胸膜炎、結(jié)核性心包炎和結(jié)核性腦膜炎等。雖然肺內(nèi)病變很常見(jiàn)，但肺外病變也并非稀有。有免疫能力的10%～15%的患者存在肺外病變，而獲得性免疫缺陷綜合征的患者中有50%～70%存在肺外病變[1]。本文主要針對(duì)肺外病變中結(jié)核性漿膜腔積液的診斷進(jìn)行研究。

眾所周知，結(jié)核病的診斷很困難，常用的診斷方法有：（1）結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)；（2）抗酸染色的細(xì)菌學(xué)證明；（3）干酪樣肉芽腫的組織學(xué)證明，即組織活檢。但是這些方法都存在一些難以解決的缺點(diǎn)，主要是：（1）抗酸染色準(zhǔn)確度不高，不敏感[2]；（2）培養(yǎng)時(shí)間漫長(zhǎng)，常需要4周。現(xiàn)有研究已經(jīng)明確診斷延遲（如等待培養(yǎng)）與死亡率的增加有關(guān)[2，3]；（3）活檢為有創(chuàng)性。因此，結(jié)核病病原學(xué)診斷的困難性促使大家去尋找一些可靠、快速且費(fèi)用低廉的診斷方法。一些研究已表明細(xì)胞結(jié)構(gòu)、核酸增殖（NAA）、溶菌酶、r-干擾素在診斷結(jié)核病中具有重要性，一些生化和免疫標(biāo)記被認(rèn)為可以用于診斷結(jié)核性胸膜炎，如腺苷脫氨酶（ADA）、IFN-gama等。對(duì)于結(jié)核性漿膜腔積液來(lái)說(shuō)，抽取少量積液進(jìn)行腺苷脫氨酶（ADA）水平的檢測(cè)相對(duì)來(lái)說(shuō)侵入性小，并且方便可行。目前，已經(jīng)有很多關(guān)于ADA活性水平在結(jié)核性漿膜腔積液中診斷價(jià)值的研究，本文旨在就結(jié)核性漿膜腔積液中ADA活性在診斷結(jié)核時(shí)的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 ADA的功能及其與結(jié)核的關(guān)系

ADA是一種嘌呤降解酶，它能不可逆的催化腺苷發(fā)生脫氨基，并在這一生化過(guò)程中產(chǎn)生肌苷。ADA是一種廣泛分布在人體組織和體液中的酶，它最主要的生物學(xué)活性是與淋巴組織相關(guān)，因?yàn)锳DA是T淋巴細(xì)胞增殖和分化所需要的，T淋巴細(xì)胞中ADA水平比B淋巴細(xì)胞高10～20倍。ADA的活性因細(xì)胞的增殖情況和成熟度不同而發(fā)生變化，在淋巴細(xì)胞增殖過(guò)程中，酶活性與淋巴細(xì)胞成熟狀態(tài)變化相反[4]，研究提示，由于機(jī)體針對(duì)結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生細(xì)胞免疫作用，ADA活性的增加與刺激的強(qiáng)度和淋巴細(xì)胞成熟狀況有關(guān)[5]。由于ADA測(cè)量的快速、高效等特點(diǎn)而成為診斷結(jié)核的很有優(yōu)勢(shì)的選擇。

2 ADA的測(cè)量方法

1981年Giusti[6]描述的ADA的測(cè)量方法是TB高流行國(guó)家臨床應(yīng)用最多的ADA的測(cè)量方法（GUSTI方法）；另外一些測(cè)量ADA的方法包括分光光度計(jì)方法、生化測(cè)定法，而這些方法由于種種原因使用較少。

3 ADA在臨床結(jié)核性漿膜腔積液診斷中的應(yīng)用

肺外結(jié)核的種類(lèi)很多，我們主要就目前研究最多的幾種肺外結(jié)核進(jìn)行討論。

3.1 結(jié)核性腦膜炎

腦膜炎作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核感染的一種嚴(yán)重類(lèi)型，僅憑臨床表現(xiàn)很難與其他類(lèi)型的腦膜炎相鑒別，因此早期的腦脊液實(shí)驗(yàn)室診斷至關(guān)重要。Gambhir IS等[7]將60個(gè)感染性腦病的病例分為結(jié)核性腦膜炎組（36例）和非結(jié)核性腦膜炎組（24例）。結(jié)核性腦膜炎（TBM）患者又分為很可能的TBM（9例）和可能的TBM（27例）；非結(jié)核性腦膜炎組由化膿性腦膜炎（8.3%）、病毒性腦膜炎（23.3%）、腦瘧疾（5%）以及腸性腦病（3.3%）組成。TBM和非TBM組都測(cè)定其腦脊液ADA活性水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TBM組平均CSF-ADA水平為（9.61±4.10）IU/L，相比于病毒性腦膜炎及腸性腦病明顯升高，但是與化膿性腦膜炎（7.92±0.95）IU/L及腦瘧疾相比其差異并不顯著，觀(guān)察到8IU/L作為診斷TBM的最佳臨界值的敏感性為44%，特異性為75%。

Pettersson T等[8]通過(guò)研究也得出了相似的結(jié)論，他們測(cè)量了幾種疾病患者腦脊液中的ADA活性水平，觀(guān)察到最高的ADA活性水平是在結(jié)核性腦膜炎患者（平均21.3U/l，范圍20.0～23.0）以及淋巴瘤（平均13.0U/l，范圍4.0～25.0）患者中。這個(gè)診斷結(jié)核性腦膜炎實(shí)驗(yàn)的最佳臨界值為20.0U/L，其敏感性是100%，特異性為99%。腦脊液中ADA水平對(duì)于診斷結(jié)核性腦膜炎是很有用的，但是ADA的高水平也見(jiàn)于一些其他的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦膜侵犯淋巴瘤。

3.2 結(jié)核性腹膜炎

PTB（Peritoneal tuberculosis）現(xiàn)在是最常見(jiàn)的肺外病變，它的發(fā)生率隨結(jié)核病發(fā)病率的增加而增加。目前PTB的診斷主要靠侵入性操作如腹腔鏡活檢或培養(yǎng)，但其敏感性低（大約為20%）且需要很長(zhǎng)的培養(yǎng)期。由于開(kāi)始特殊抗結(jié)核治療的延遲及已報(bào)道的50%的死亡率，即使有合適的治療，PTB的預(yù)后仍然很差。在臨床小范圍內(nèi)采用測(cè)量腹水中ADA值的診斷方法表明它能將診斷時(shí)間從35天減到6天[1]。

為確定腹水中ADA水平作為PTB診斷試驗(yàn)的價(jià)值以及確定最佳臨界值，Arnoldo Riquelme等[1]使用SROC曲線(xiàn)進(jìn)行了一個(gè)薈萃分析，結(jié)果一共找到12個(gè)前瞻性研究，其中有4個(gè)符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被納入薈萃分析中。它們包括264個(gè)病例，其中50個(gè)患有PTB，采用（36～40）IU/L為臨界值的ADA水平顯示出很高的敏感性（100%）及特異性（97%）。這些選入的研究都是具有同質(zhì)性的，39IU/L被確定為最佳臨界點(diǎn)，LRs為26.8，臨界點(diǎn)上下波動(dòng)值為0.038，這也證實(shí)了ADA水平測(cè)定是診斷PTB的一個(gè)快速以及確定性的試驗(yàn)，并且其最佳臨界值為39IU/L。

3.3 結(jié)核性胸膜炎

胸膜炎也是肺外結(jié)核常見(jiàn)的一種類(lèi)型，關(guān)于ADA在結(jié)核性胸膜炎中的診斷價(jià)值也有很多相關(guān)的研究。Goto M等[9]采用SROC曲線(xiàn)的薈萃分析來(lái)總結(jié)文獻(xiàn)中ADA的診斷特征，結(jié)果顯示文獻(xiàn)中所報(bào)道的ADA的敏感性在47.1%～100%之間，特異性在50.0%～100%之間，由SROC曲線(xiàn)得出的試驗(yàn)特征的概要測(cè)量對(duì)于敏感性和特異性均為92.2%。這說(shuō)明ADA在結(jié)核性胸膜炎滲出液中的試驗(yàn)性能是很好的，胸水ADA的測(cè)量因此可能是一個(gè)診斷結(jié)核性胸膜炎的有用的工具。

由于傳統(tǒng)試驗(yàn)在診斷結(jié)核性胸膜炎方面并不是很有幫助，目前已經(jīng)有很多關(guān)于胸水中ADA水平在結(jié)核性胸膜炎早期診斷的價(jià)值研究。Qiu-Li Liang等[10]針對(duì)這些研究利用SROC曲線(xiàn)進(jìn)行了一個(gè)薈萃分析來(lái)確定ADA的測(cè)量在結(jié)核性胸膜炎的診斷中的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示這些研究中關(guān)于ADA在結(jié)核性胸膜炎診斷中的簡(jiǎn)易評(píng)估包括敏感性0.92（95%CI：0.90～0.93），特異性0.90（95%CI：0.89～0.91），陽(yáng)性似然比為9.03（95%CI：7.19～11.35），陰性似然比0.10（95%CI：0.07～0.14），診斷優(yōu)勢(shì)比110.08（95%CI：69.96～173.20）。說(shuō)明ADA的測(cè)定在結(jié)核性胸膜炎中是一個(gè)相對(duì)敏感和特異的試驗(yàn)，胸水中ADA的測(cè)量因此很可能是診斷結(jié)核性胸膜炎的一個(gè)有用的工具，ADA的化驗(yàn)結(jié)果應(yīng)該被認(rèn)為與臨床表現(xiàn)、傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果相平行。

為支持ADA這一實(shí)驗(yàn)成為胸水常規(guī)檢查之一，Patrizio Morisson等[11]通過(guò)總結(jié)ADA在結(jié)核性胸膜炎診斷中的正確性來(lái)評(píng)估巴西的研究，根據(jù)SROC曲線(xiàn)找到了一個(gè)敏感性為91.8%（95%CI：89.8%～93.6%）和特異性為88.4%（95%CI：86.0%～90.5%）的點(diǎn)，曲線(xiàn)下面積為0.969，總的優(yōu)勢(shì)比為112.0（95%CI：51.6～243.2）。當(dāng)肺結(jié)核流行率為50%（中位考慮），檢驗(yàn)后概率對(duì)于陽(yáng)性試驗(yàn)為88.7%，對(duì)于陰性試驗(yàn)為91.5%。結(jié)論證實(shí)ADA水平的測(cè)定在結(jié)核性胸膜炎中診斷中有很高的正確性，而且應(yīng)該作為結(jié)核性胸膜炎的一個(gè)常規(guī)檢查。

吳聰?shù)萚12]通過(guò)使用SROC曲線(xiàn)的薈萃分析以確定ADA對(duì)結(jié)核性胸膜炎的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示ADA診斷結(jié)核性胸膜炎的總體靈敏度為0.92（95%CI：0.91～0.93），特異度為0.90（0.89～0.91），陽(yáng)性似然比8.82（7.05～11.04），陰性似然比0.10（0.07～0.14），診斷優(yōu)勢(shì)比105.15（95%CI：68.38～167.89）。這說(shuō)明ADA診斷結(jié)核性胸膜炎的靈敏度、特異度均較高，測(cè)量胸腔積液中的ADA有助于診斷結(jié)核性胸膜炎。

3.4 結(jié)核性心包炎

結(jié)核性心包炎是肺外結(jié)核很少見(jiàn)的一種形式，它常常與高死亡率及長(zhǎng)和短期的并發(fā)癥相關(guān)，特別是當(dāng)診斷和正確的治療都延遲時(shí)。不治療的存活時(shí)間大約為4個(gè)月，而即使有治療其死亡率也在3%～40%間變化[13]，主要的并發(fā)癥是：有或無(wú)限制性心肌功能不全的縮窄性心包炎以及急性心包填塞，若不及時(shí)診斷及正確處理，死亡率是很高的[14]。由于TP的癥狀缺乏特異性，使正確的診斷很困難，因此臨床評(píng)估對(duì)于確定正確診斷提供極少的幫助[15]。結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)（TST）主要在TB高發(fā)病區(qū)是陽(yáng)性，而在一些特殊人群如自身免疫缺陷患者中這個(gè)試驗(yàn)可能還會(huì)有誤導(dǎo)性[16]。胸部X片常常顯示心影增大，但是如果沒(méi)有提示為結(jié)核的實(shí)質(zhì)性改變，這個(gè)檢查的TP陽(yáng)性預(yù)測(cè)值常常會(huì)很低[17]。經(jīng)胸壁超聲心動(dòng)圖是檢出和量化心包滲出液的一個(gè)很有用的試驗(yàn)，同時(shí)也是指導(dǎo)心包穿刺放液術(shù)的一個(gè)很好的工具[18]。

Felipe Francisco Tuon等[19]對(duì)ADA活性作為有心包滲出液的TP患者的一個(gè)診斷標(biāo)記物的價(jià)值進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示敏感性和特異性分別是88%、83%，SROC曲線(xiàn)顯示的是趨于1的一個(gè)區(qū)域（值為0.9539），確證了ADA活性的診斷價(jià)值，證實(shí)了ADA活性作為在其它原因所致心包滲出液中診斷TP的一個(gè)輔助診斷標(biāo)記物的臨床價(jià)值。

4 結(jié)語(yǔ)

測(cè)量體液中ADA活性水平較傳統(tǒng)的診斷方法更安全、快速、創(chuàng)傷小，診斷的特異性和敏感性也很高。雖然ADA在診斷結(jié)核病特別是有漿膜腔積液的肺外結(jié)核時(shí)具有很重要的診斷價(jià)值，但是仍然存在一些不足，主要是其特異性不高。如在Burgess，Lesley J等[20]的結(jié)核性胸膜炎研究中，22個(gè)假陽(yáng)性病例中包括17例感染性的滲出液（有13個(gè)細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)是以中性粒細(xì)胞為主，1個(gè)病例是以淋巴細(xì)胞為主，還有3例未進(jìn)行細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)），5例惡性腫瘤滲出液（其中3例是血液系統(tǒng)腫瘤，2例是混雜原因引起的滲出液）。另外在Arnoldo Riquelme等[1]關(guān)于結(jié)核性腹膜炎的研究中，在4例假陽(yáng)性患者中，有3例是由腹膜癌引起的，1例是由自發(fā)性腹膜炎引起的。這也是可以解釋的，因?yàn)锳DA是一種與淋巴細(xì)胞增殖分化相關(guān)的酶，它在兩種滲出液中都常常會(huì)出現(xiàn)。同時(shí)我們可以通過(guò)檢測(cè)其他指標(biāo)來(lái)幫助區(qū)別，如有研究表明，聯(lián)合檢測(cè)CEA、ADA、間皮細(xì)胞計(jì)數(shù)、胸腔積液CEA/血清CEA比值，對(duì)鑒別惡性與結(jié)核性胸腔積液有較高的臨床價(jià)值[21]。

另外，有研究表明HIV（+）的PTB患者，其ADA水平較HIV（-）者低，原因是因?yàn)镠IV中CD4+淋巴細(xì)胞的妥協(xié)而降低淋巴細(xì)胞活性[1]。但Sathar等[22]研究發(fā)現(xiàn)有和無(wú)HIV的PTB患者的ADA活性水平并無(wú)重要的差別，因此關(guān)于這一問(wèn)題還需要進(jìn)一步研究。

總之，ADA檢測(cè)是一個(gè)快速、準(zhǔn)確輔助診斷TB的方法，當(dāng)一個(gè)患者漿膜腔積液中ADA值很高時(shí)開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性的治療，會(huì)比等待結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)或活檢結(jié)果是一個(gè)很好的方法。雖然ADA可以作為單獨(dú)的診斷方法，但是由于多藥耐藥結(jié)核菌的產(chǎn)生，培養(yǎng)也是需要的。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Arnoldo Riquelme，Mario Calvo，F(xiàn)elipe Salech，et al. Value of adenosine deaminase（ADA） in ascitic fluid for the diagnosis of tuberculous peritonitis[J]. J Clin Gastroenterol，2006，40（8）：705-710.

[2] Inadomi JM，Kapur S，Kinkhabwala M，et al. The laparoscopic evaluation of ascites[J]. Gastrointest Endosc Clin N Am，2001，11（1）：79-91.

[3] Chow KM，Chow VC，Hung LC，et al. Tuberculous peritonitis associated mortality is high among patients waiting for the results of mycobacterial cultures of ascitic fluid samples[J]. Clin Infect Dis，2002，35（15）：409-413.

[4] 李國(guó)芬. ADA和LDH聯(lián)合檢測(cè)在結(jié)核性和惡性胸腔積液中鑒別診斷的意義[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（16）：24-25.

[5] 呂康言，曹子中. ADA、CEA和Ft聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)核性和癌性胸腔積液的鑒別診斷價(jià)值[J]. 廣西醫(yī)學(xué)，2002，24（4）:463-465.

[6] Giusti G. Adenosine Deaminase In：Bergmeyer，HU（Ed）：Methods of Enzymatic Analysis[M]. New York：Academic Press，1974：1092-1099.

[7] Gambhir IS，Mehta M，Singh DS，et al. Evaluation of CSF-adenosine deaminase activity in tubercular meningitis[J]. J Assoc Physicians India，1999，47（2）：192-194.

[8] Pettersson T，Klockars M，Weber TH，et al. Diagnostic value of cerebrospinal fluid adenosine deaminase determination[J]. Scand J Infect Dis，1991，23（1）：97-100.

[9] Goto M，Noguchi Y，Koyama H，et al. Diagnostic value of adenosine deaminase in tuberculous pleural effusion：A meta-analysis[J]. Ann Clin Biochem，2003，40（4）：374-81.

[10] Qiu-Li Liang，Huan-Zhong Shi，Ke Wang，et al. Diagnostic accuracy of adenosine deaminase in tuberculous pleurisy：a meta-analysis[J]. Respiratory Medicine，2008，102（5）：744-754.

[11] Patrizio Morisson，Denise Duprat Neves. Evaluation of adenosine deaminase in the diagnosis of pleural tuberculosis：a Brazilian meta-analysis[J]. J Bras Pneumol，2008，34（4）：217-224.

[12] 吳聰，江靜，謝作華，等. 腺苷脫氨酶對(duì)結(jié)核性胸膜炎診斷價(jià)值的薈萃分析[J]. 內(nèi)科，2007，2（5）：718-723.

[13] Yang CC，Lee MH，Liu JW，et al. Diagnosis of tuberculous pericarditis and treatment without corticosteroid in a tertiary teacher hospital in Taiwan：a 14 years experience[J]. J Microbiol Immunol Infect，2005，38（1）：47-52.

[14] Nobel O，F(xiàn)owler MD. Tuberculous pericarditis[M]. JAMA，1991，266：99-103.

[15] Cherian G. Diagnosis of tuberculous aetiology in pericardial effusions[J]. Postgraduate Medical Journal，2004，80（10）：262-266.

[16] Cherian G. Diagnosis of tuberculous aetiology in pericardial effusions[J]. Postgrad Med J，2004，80（943）：262-266.

[17] Reuter H，Burgess LJ，Carstens ME，et al. Adenosine deaminase activity—more than a diagnostic tool in tuberculous pericarditis[J]. Cardiovasc J S Afr， 2005，16（3）：143-147.

[18] Liu PY，Li YH，Tsai WC，et al. Usefulness of echocardiographic intrapericardial abnormalities in the diagnosis of tuberculous pericardial effusion[J]. Am J Cardiol，2001，87（9）：1133-1135.

[19] Tuon FF，Litvoc MN，Lopes MI. Adenosine deaminase and tuberculous pericarditis：a systematic review with meta-analysis[J]. Acta Tropica，2006，99（1）：67-74.

[20] Burgess LJ，Maritz FJ，Roux IL，et al. Use of adenosine deaminase as a diagnostic tool for tuberculous pleurisy[J]. Thorax，1995，50（6）：672-674.

[21] 殷宗寶，譚元，陳彥凡，等. 癌胚抗原和腺苷脫氨酶水平及間皮細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)惡性與結(jié)核性胸腔積液的鑒別診斷價(jià)值[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2009，12（3B）：450-452.

[22] Sathar M，Ungerer J，Lockhat F，et al. Elevated adenosine deaminase activity in patients with HIV and tuberculous peritonitis[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol，1999，11（3）：337.

（收稿日期：2011-10-21）