已酮可可堿對支氣管哮喘患者血凝狀態和血液流變學的影響

摘 要 目的：探索已酮可可（pentoxifyline，PTX）吸入治療對支氣管哮喘患者血凝狀態和血液流變學的影響。方法：41例支氣管哮喘患者，隨機單盲分成兩組：治療組21例，PTX100mg加入生理鹽水5ml經超聲霧化吸入；對照組20例，糜蛋白酶5mg加入生理鹽水5ml經超聲霧化吸入。兩組均2次/日，療程2周。治療前后常規檢查肺功能（FEV1）、動脈血氣、肝腎功能、血凝和血液流變學指標等。結果：治療組治療后PVC、D-二聚體、血漿黏度下降有顯著差異（P＜0.05），全血粘度（高切和低切）下降有極顯著差異（P＜0.01）；PaCO₂下降（P＜0.01），PaO₂及SaO₂%增高（P＜0.01）；血肌酐降低（P＜0.05）。而對照組各指標均無變化（P＞0.05）。兩組治療前后肝功能及尿素氮無統計學差異（P＞0.05）。結論：本試驗表明：PTX吸入治療對改善支氣管哮喘患者高凝狀態和血液流變學具有較好的療效。

關鍵詞 已酮可可堿 哮喘 血凝狀態 血液流變學

Abstract Objective:To study the The effects of inhaled Pentoxifyline （PTX） on the blood coagulable status and hemorheology in patients with bronchial asthma Methods:41 cases were randomly divided into two groups by single blind.Treatment group:21 cases，PTX 100mg in 5ml normal saline.Control group:20 cases，chymotrpsin 5mg in 5ml normal saline.All cases were inhaled by ultrasonic nebulization，b.i.d.for 2 weeks.Before and after treat，pulmonary function（FEV1），arterial blood gas analysis，parameters of blood coagulability and hemorheolory were examined in all case.Results:After treatment，PCV，D-Dimer，blood viscosity and coagulable paramenters were significantly decreased（P＜0.05 or P＜0.01）.With the improvement of the above parameters，PaCO₂ decreased too（P＜0.01），PaO₂ and SaO₂% increased（P＜0.01）.There are no significant changes in the control group.Conclusion:Pentoxifyline（PTX） inhaletion has good effects on hypercogulable status and hemorheology in patients with bronchial asthma.

Key WordsPentoxifyline（PTX） asthma oagulation hemorheology

資料與方法

2007年1月～2010年2月收治支氣管哮喘患者41例，男31例，女10例，年齡6～20歲，平均年齡12±6歲。診斷根據1998年全國兒童哮喘協作組修訂的兒童哮喘防治常規診斷標準^［1］，41例患者均符合支氣管哮喘診斷。FEV₁%為48.8%±10.6%，屬中、重度患者。

分組與治療方法：41例患者隨機單盲分成治療組和對照組：①治療組21例，男15例，女6例，平均年齡12±7歲，PTX 100mg加入生理鹽水5ml經超聲霧化吸入，2次/日，療程2周；②對照組20例，男16例，女4例，平均年齡12±5歲，糜蛋白酶5kg加入生理鹽水5ml經超聲霧化吸入，2次/日，療程2周。

治療前后常規檢查肺功能（FEV1）、動脈血氣、肝、腎功能、血小板計數（BPC）、出凝血時間（BT、CT）、血漿凝血酶時間（PT）、白陶土部分凝血酶時間（KPTT）、血沉（ESR）、紅細胞壓積（PCV）、D-二聚體、纖維蛋白原（FN）、血漿及全血黏滯度（高切、低切）。用血氣分析儀測定動脈血氣和PCV，金標法半定量測定D-二聚體，雙縮脲法測定FN，毛細血管法測定血液黏滯度。

不良反應觀察：由一名富有經驗的兒科醫師專人負責，每天診視病人并記錄不良反應。

統計學處理：實驗數據以（X±S）表示，以SSPS11.0進行統計分析，兩組間均數比較用單因素方差分析（ANOVA），計數資料X^{2>/sup>檢驗，以P＜0.05為有顯著意義。}

結 果

兩組一般情況、肺功能及動脈血氣分析比較：兩組間年齡、性別、肺功能及動脈血氣參數均無統計學差異（P＞0.05）。見表1。

兩組治療前后肺功能及動脈血氣等參數對比：治療組在治療后PaCO₂下降（P＜0.01），PaO₂及SaO₂%增高（P＜0.01）；對照組PaO₂（P＜0.05）及SaO₂%（P＜0.01）也有增高，但比治療組增高幅度略低。兩組FEV₁及FEV₁%無變化（P＞0.05）。對照組PaCO₂治療化無統計學差異（P＞0.05）。見表2。

治療前后兩組血凝和血液流變學指標變化：治療組在治療后PVC、D-二聚體、血漿黏度下降有顯著差異（P＜0.01），全血黏度（高切和低切）下降有極顯著差異（P＜0.01）；而對照組則無變化（P＞0.05）。見表3。

兩組治療前后肝功能、尿素氮（BUN）、BPC、BT、CT、PT、KPTT均無變化（P＞0.05）治療組肌酐（SCr）134.33±2.14mmol/L降至118.20±23.02mmol/L（P＜0.05）有統計學意義；而對照組無明顯變化（P＞0.05）。

患者除拆口感較苦外，無惡心、上腹不適等消化道不良反應，無頭昏、頭痛、肢體震顫、焦慮和意識模糊，也未發現面色潮紅和低血壓反應等。無低血糖、心律失常等。

討 論

支氣管哮喘患者常反復發生各種感染，特別是革蘭陰性桿菌感染時，細菌產生內毒素，可損傷血管內，激活血漿XII因子，同時使網狀內皮封閉，清除凝血酶、纖溶酶作用減低^［2］。另外，患者由于缺氧和酸中毒，紅細胞代償性增多、細胞膜變硬，紅細胞和白細胞變形能力下降而導致紅細胞聚集，其結果是血液黏帶度增高。高黏血癥與內皮細胞損傷相互作用、影響。形成惡性循環，加重微循環障礙，肺循環阻力增加。高凝狀態已成為哮喘患者病情反復、加重的重要原因^［3］。所以降低血黏度、改善血凝狀態和缺氧已成為支氣管哮喘治療與搶救的一個重要手段。

本組患者在治療前PCV、D-二聚體、血黏度和應切力等都存在著異常，這些異常是支氣管哮喘發生、發展以及血栓栓塞性疾病的基礎。患者在接受PTX吸入治療2周后PCV、D-二聚體、血漿和全血黏度等參數都明顯降低，隨著血凝狀態的改善，動脈血氧分和氧飽和度也見增高，肌肝則降低；FEV1及FEV1%無改善可能與用藥濃度低、時間段有關。

PTX是黃嘌呤誘導物，眾多研究顯示其有下列藥理作用^［4］：①能增加紅細胞變形能力，降低血液黏滯度，降低血小板聚集，增加毛細血管的血流而廣泛用于治療血管功能不全疾病；②PTX及其代謝產物能抑制中性粒細胞功能。防治其在肺內粘附和聚集，增加中性粒細胞內的cAMP水平，減少氧自由基的產生，從而減輕內皮細胞損傷；③缺氧使紅細胞增加，細胞膜僵硬，血液流動性和血細胞能力下降。PTX增加細胞膜的ATP的數量，減少細胞內鈣離子的主動轉運，增加紅細胞的變形能力；④PTX能抑制微循環收縮，阻斷血小板和中性粒細胞在肺循環中聚集，刺激纖溶過程，降低血漿纖維蛋白原水平、增加粒細胞的變形性，降低粒細胞高反應性；⑤PTX能減少血小板的聚集和黏附，增加纖溶酶和抗凝血酶Ⅲ，減少纖維蛋白原及a2抗纖溶酶。臨床上應用PTX治療糖尿病及腦動脈硬化癥的高凝狀態取得了較好的治療。因此，使用PTX治療常合并高凝傾向的支氣管哮喘患者，顯示PTX吸入治療可顯著提高患者的血氧分壓及血氧飽和度。提示PTX可作為防治支氣管哮喘合并高凝狀態的新途徑。

參考文獻

1 全國兒科哮喘協作組.兒童哮喘診斷治療常規.中華兒科雜志，1988，12:747.

2 穆魁津，何權瀛，主編.肺部感染［M］.北京:北京醫科大學、中國協和醫科大學聯合出版社，1996:497-498.

3 Wada H，Minamikawa K，Wakita Y，et al.Hemostatic study before onset of disseminated intravascular coagulation.Am J Hematol，1993，43:190-194.

4 Ward A，Clissol SP.Pentoxifylline:A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and its therapic efficacy.Drugs，1987，34:50-97.

表1 治療前兩組肺功能及動脈血氣分析比較（X±S）

表2 兩組治療前后肺功能及動脈血氣分析等參數比（X±S）較

表3 兩組治療前后血凝和血液流變學指標比較（X±S）