神經(jīng)行為毒理學(xué)概述

神經(jīng)行為毒理學(xué)的概念

神經(jīng)行為毒理學(xué)是研究環(huán)境中有害因素對正在發(fā)育的、成熟的和老化的神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響的一門學(xué)科。人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)對外界危害因素極為敏感，當(dāng)受到外來化學(xué)物的刺激以后，往往是在各臟器系統(tǒng)出現(xiàn)明顯病理損害之前，其功能性的改變就已顯現(xiàn)；此種功能性改變反過來也反映了神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)在損害。因此，目前認(rèn)為，利用神經(jīng)行為毒理學(xué)的方法研究外來化學(xué)物對機(jī)體的損害作用，檢測中樞神經(jīng)系統(tǒng)亞臨床改變，并以此為指征確定外來化合物的閾劑量，可以為制定衛(wèi)生限量標(biāo)準(zhǔn)提供較為靈敏的、早期的、嚴(yán)格的檢測手段和試驗(yàn)依據(jù)。

神經(jīng)行為毒理學(xué)主要應(yīng)用心理學(xué)、行為科學(xué)和神經(jīng)生理方法，如經(jīng)典的條件反射、程序式行為操作反射等，研究毒物對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的認(rèn)識、識別、記憶、學(xué)習(xí)能力和行為表現(xiàn)等的影響，探索早期可逆性有害效應(yīng)，為制訂衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供科學(xué)依據(jù)。也常應(yīng)用世界衛(wèi)生組織的神經(jīng)行為核心試驗(yàn)成套組合方法對職業(yè)性接觸有害物質(zhì)人群進(jìn)行健康監(jiān)護(hù)，提供早期有害效應(yīng)的信息。

行為毒理學(xué)的方法

行為毒理學(xué)試驗(yàn)方法可以分為一般行為毒理學(xué)和行為致畸學(xué)兩大類。一般行為毒理學(xué)主要包括：①一般行為；②學(xué)習(xí)能力；③感覺功能；④活動(dòng)能力；⑤藥理學(xué)反應(yīng)性；⑥神經(jīng)運(yùn)動(dòng)能力等6個(gè)方面。人和動(dòng)物的行為致畸學(xué)主要包括生長、發(fā)育過程中，尤其是胚胎發(fā)育期間接觸某些化學(xué)物質(zhì)所引起的行為和發(fā)育異常。

化學(xué)物質(zhì)行為毒性研究問題的提出：第二次世界大戰(zhàn)之前，評價(jià)一種化學(xué)物質(zhì)是否具有毒性是以半數(shù)致死量（LD50）為指標(biāo)，這是人類對化學(xué)物質(zhì)安全性毒理學(xué)評價(jià)的最初階段；自第二次世界大戰(zhàn)到本世紀(jì)六十年代末期，人們開始將亞急性和慢性毒理學(xué)試驗(yàn)用于評價(jià)化學(xué)物質(zhì)的毒性；五十年代末期，震驚世界的“反應(yīng)?！保╰halidomide）事件，對毒理學(xué)發(fā)展起到一個(gè)巨大的推動(dòng)作用，使人們認(rèn)識到對化學(xué)物質(zhì)安全性評價(jià)僅用急性、亞急性、慢性毒理學(xué)試驗(yàn)是不夠全面的，還需要做相應(yīng)的致畸試驗(yàn)^［1］。我國自1984年試行“食品安全毒理學(xué)評價(jià)程度”以來，使食品安全性評價(jià)工作逐步納入法律監(jiān)督的軌道上來。尤其是20世紀(jì)90年代，通過對國外有關(guān)化學(xué)物質(zhì)行為毒理學(xué)評價(jià)方法的研究，結(jié)合我國國內(nèi)具體的實(shí)驗(yàn)條件和對行為毒理學(xué)方法學(xué)的一系列探討，提出了一套食品安全性行為毒理學(xué)評價(jià)方法，為今天我國食品安全性毒理學(xué)評價(jià)，特別是為保健食品和食品新資源開發(fā)等鑒定，提供了敏感、簡單、易行、可靠的方法，使我國行為毒理學(xué)方法學(xué)的研究正逐步與世界水平接軌。

1998年國際OECD神經(jīng)行為毒性研討會重新確定了有關(guān)的試驗(yàn)方法，尤其是強(qiáng)調(diào)應(yīng)該重視神經(jīng)系統(tǒng)從發(fā)生到成熟這個(gè)期間的安全性評價(jià)，應(yīng)該進(jìn)行多世代的試驗(yàn)，至少要了解妊娠期和哺乳期接觸化學(xué)物質(zhì)所產(chǎn)生的影響，而器官形成期的暴露試驗(yàn)則作為參考。

行為毒理學(xué)的評價(jià)原則：行為毒理學(xué)的一般評價(jià)原則主要是對那些在環(huán)境中存在的可能具有神經(jīng)毒性，或者可疑具有神經(jīng)毒性的化學(xué)物質(zhì)以及可能具有潛在神經(jīng)毒性的物質(zhì)，可通過各種途徑與人類可能接觸或進(jìn)入人體的，原則上都應(yīng)該進(jìn)行行為毒性的評價(jià)。

行為毒理學(xué)的評價(jià)方法：原則上是選擇生理學(xué)和動(dòng)物學(xué)上的分類與人類更接近的，同時(shí)也要既容易獲得，又經(jīng)濟(jì)的動(dòng)物，如狗、兔、鼠等。目前國際上最通用的動(dòng)物是大鼠和小鼠。但也要注意，動(dòng)物對化學(xué)物質(zhì)敏感性問題，例如有的動(dòng)物，只對某種化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生特異反應(yīng)，如殺蟲劑用嚙齒類動(dòng)物不能檢測出其毒性，但給小雞投予后，經(jīng)過一段時(shí)間，可以發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)毒性。所以，對行為毒性實(shí)驗(yàn)來說，化學(xué)物質(zhì)的吸收、代謝和排泄等方面與特定動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)易感性的選擇應(yīng)予足夠的重視和充分的考試。

神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展與行為毒理學(xué)

最近10年來，神經(jīng)科學(xué)方面，特別是在腦神經(jīng)活性物質(zhì)以及受體的研究中，免疫組織化學(xué)，分子生物學(xué)等技術(shù)應(yīng)用，逐漸闡明了神經(jīng)活性物質(zhì)如乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺、γ-氨基丁酸等在腦組織及其他神經(jīng)系統(tǒng)中的生理功能和分布。因此，這些物質(zhì)的結(jié)構(gòu)及動(dòng)態(tài)變化，構(gòu)成了行為學(xué)變化的基礎(chǔ)，為化學(xué)物質(zhì)在行為毒理學(xué)、藥理學(xué)等方面的評價(jià)提供了生物化學(xué)、生理學(xué)方面的依據(jù)。

行為與神經(jīng)生化學(xué)：腦細(xì)胞的基本單位是神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。神經(jīng)細(xì)胞突起有樹突和軸突兩種。一般說明，樹突是從其他神經(jīng)細(xì)胞接受信息，而軸突是把信息傳給下一級神經(jīng)細(xì)胞。這種神經(jīng)細(xì)胞間的神經(jīng)傳導(dǎo)有化學(xué)和電突觸兩種。在化學(xué)突觸中擔(dān)當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞間信息傳遞的物質(zhì)是神經(jīng)遞質(zhì)。通過神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及與特異受體結(jié)合而發(fā)揮作用。因此，神經(jīng)傳導(dǎo)中最重要的基礎(chǔ)是神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生部位（神經(jīng)細(xì)胞的腦內(nèi)分布）、釋放部位（終末的腦內(nèi)分布）、受體蛋白所在部位及產(chǎn)生部位（神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)細(xì)胞結(jié)合的部位）。

神經(jīng)毒性評價(jià)的分子生物學(xué)方法：分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用促進(jìn)了神經(jīng)生物學(xué)的發(fā)展，產(chǎn)生了一門新興的學(xué)科－分子神經(jīng)毒理學(xué)。由于哺乳類大腦組織遺傳的多樣性，用重組DNA技術(shù)等來揭示神經(jīng)系統(tǒng)基因的結(jié)構(gòu)和功能。例如對受體的研究。通過分子克隆和基因庫篩選原則，推論出的一系列受體的氨基酸排列順序。然后這些受體在異種的細(xì)胞中被表達(dá)，并且對它們的功能進(jìn)行體內(nèi)研究，所以，分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用將在更高的水平上有利于對人體大腦功能的了解。

綜上所述，為了更好地了解神經(jīng)毒性作用的機(jī)制，最好的方法是采用行為、神經(jīng)生物化學(xué)、組織學(xué)和分子生物學(xué)等技術(shù)方法聯(lián)合應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

1 Jones KL，Smpht DW，ulleland CN.et al Pattern of malfOrmation in offspoing of chrnic alcohouc rnothers［J］.Lancet，1973.1:1267-1271.