霉酚酸酯聯(lián)合激素及低分子肝素治療難治性腎病綜合征

摘 要 目的：觀察和探討聯(lián)合應(yīng)用霉酚酸酯、激素及低分子肝素治療難治性腎病綜合征的臨床療效。方法：16例難治性腎病綜合征患者采用霉酚酸酯0.75g口服q12h，3個(gè)月后減至0.5gq12h，共6個(gè)月；潑尼松（或潑尼松龍）40～50mg/日口服，8～12周漸減至5～10mg/日維持；低分子肝素鈉5000IU皮下注射q12h，共用4周。結(jié)果：6個(gè)月后完全緩解5例，顯著緩解6例，部分緩解3例，無效2例，顯著緩解率68.75%，總有效率87.50%。結(jié)論：霉酚酸酯、激素及低分子肝素三聯(lián)治療難治性腎病綜合征具有良好的療效，且不良反應(yīng)較輕。

關(guān)鍵詞 霉酚酸酯 難治性腎病綜合征

難治性腎病綜合征（NS）治療頗為棘手，傳統(tǒng)方法激素加環(huán)磷酰胺（CTX）治療雖可取得一不定期療效，但因CTX的副作用使其應(yīng)用受到限制。我們總結(jié)了近年采用霉酚酸酯（驍悉、MMF）、激素及低分子肝素（LMWH）三聯(lián)治療難治性NS16例，旨在觀察和探討三聯(lián)用藥對難治性NS的臨床療效。

資料與方法

一般資料：16例患者均符合難治性腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)^［1］，并除外狼瘡性腎炎、糖尿病腎病、紫癜性腎炎等繼發(fā)性腎病綜合征。其中男9例，女7例；年齡14～63歲，平均38歲；病程3個(gè)月～5年。6例曾接受CTX治療（4例累積量達(dá)6～8g無效，2例出現(xiàn)肝損害停藥），3例接受過雷公藤多苷治療，合并鏡下血尿11例，高血壓5例，腎功能損害3例。

治療方法：所有患者均采用MMF，糖皮質(zhì)激素及LMWH聯(lián)合治療。MMF 0.75g口服q12h，3個(gè)月后減至0.5gq12h，繼續(xù)治療3個(gè)月后停服。激素應(yīng)用潑尼松（或潑尼松龍）40～50mg/日口服，連服8～12周漸減至5～10mg/日維持。LMWH使用低分子肝素鈉5000IU皮下注射q12h，共用4周。水腫明顯者，加服雙氫克尿噻和/或氨苯喋啶，合并高血壓者加服硝苯地平緩釋片和/或倍他樂克，整個(gè)治療過程中停用ACEI類藥物和其他免疫抑制劑。

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解：尿蛋白轉(zhuǎn)陰，尿蛋白定量＜0.3g/日，血清白蛋白＞35g/L，癥狀消失，腎功能正常；②顯著緩解：尿蛋白定量下降≥50%，血清白蛋白上升，腎功能好轉(zhuǎn)；③部分緩解：尿蛋白定量下降≥25%，腎功能穩(wěn)定；④無效：尿蛋白定量下降＜25%或腎功能惡化。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：一般資料數(shù)據(jù)以（X±S）表示，對治療前后各觀察指標(biāo)的結(jié)果差異進(jìn)行配對t檢驗(yàn)。

結(jié) 果

臨床療效：治療6個(gè)月完全緩解5例，顯著緩解6例，部分緩解3例，無效2例，顯著緩解率68.75%，總有效率87.50%。

不良反應(yīng)及并發(fā)癥：治療期間發(fā)生呼吸道感染1例，經(jīng)抗生素治療痊愈，1例用藥2周出現(xiàn)外周血白細(xì)胞降至3.2×10^{9>/sup>/L，經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療1周恢復(fù)正常，繼續(xù)用藥再未出現(xiàn)白細(xì)胞下降直至療程結(jié)束，1例用藥5天出現(xiàn)輕度腹瀉，未經(jīng)特殊處理腹瀉停止繼續(xù)用藥，其余患者均未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。}

討 論

霉酚酸酯（MMF）是霉酚酸（MPA）的酯類衍生物，現(xiàn)通稱嗎替麥考酚酯（商品名：驍悉），具有獨(dú)特的免疫抑制作用和較高的安全性。MPA經(jīng)肝代謝，絕大部分代謝產(chǎn)物隨膽汁排入小腸，在腸道細(xì)菌作用下重新轉(zhuǎn)化為MPA，經(jīng)門脈入血形成肝腸循環(huán)。MMF可選擇性抑制T和B淋巴細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞毒T細(xì)胞的生成，抑制B淋巴細(xì)胞生成抗體^［2］，從而發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用。研究表明，腎組織黏附分子表達(dá)增高及血管內(nèi)皮細(xì)胞增生是傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物難以奏效的原因之一，而MMF可抑制細(xì)胞表面黏附分子的合成^［3］，還可抑制動脈平滑肌細(xì)胞、纖維母細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增生，由于MMF顯著的抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生作用，使腎小球炎癥細(xì)胞浸潤減少，腎組織病變得以改善，這也是MMF與激素抗炎作用機(jī)制不同之處。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均表明，MMF還具有抑制系膜細(xì)胞增殖的作用^［4］。MMF抑制T和B淋巴細(xì)胞是選擇性的，故可避免傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物非選擇性免疫抑制作用所帶來的不良反應(yīng)。

難治性NS治療困難的另一個(gè)重要因素就是凝血障礙。高凝狀態(tài)、微血栓形成可加重腎小球損傷，同時(shí)，大量蛋白尿、高脂血癥、類固醇激素及免疫抑制劑的應(yīng)用又可促進(jìn)和加重凝血障礙^［4］，從而加速了腎小球病變的進(jìn)展，影響NS的預(yù)后。普通肝素（UFH）在抗凝作用的同時(shí)易并發(fā)出血、血小板減少、脫發(fā)、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。而LMWH是通過酶法或?qū)游龇▽⑵胀ǜ嗡亟饩鄱桑哂衅胀ǜ嗡氐目鼓⒖寡ê痛倮w溶作用，且血小板減少和血栓形成的發(fā)生率遠(yuǎn)比UFH低，自發(fā)性出血傾向少。此外，LMWH還具有多種抗炎作用，能阻止免疫復(fù)合物與腎小球基底膜結(jié)合、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、擴(kuò)張血管與降壓、調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)代謝及減少蛋白的漏出，還可有效地改善NS的高脂血癥。

本臨床觀察結(jié)果表明，MMF聯(lián)合激素及LMWH治療難治性NS具有很好的協(xié)同作用，可提高難治性NS的緩解率，減少復(fù)發(fā)，且不良反應(yīng)較輕，但由于病例數(shù)較少，追蹤觀察時(shí)間不夠長，遠(yuǎn)期療效還待進(jìn)一步觀察總結(jié)。

參考文獻(xiàn)

1 王海燕，鄭法雷，劉玉春，等.原發(fā)性腎小球疾病分型與診斷治療標(biāo)準(zhǔn)專題座談會紀(jì)要.中華內(nèi)科雜志，1993，32（2）:131-134.

2 丁磊，趙明輝，鄒萬忠，等.霉酚酸酯聯(lián)合激素對彌漫增生性狼瘡腎炎活動性及慢性病變的影響及其機(jī)制研究.中華腎臟病雜志，2002，18（1）:9-13.

3 王海燕.腎臟病學(xué).第3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:940-949.

4 Kees FD，Diamond JR.Relationship betweer hyperlipemia lipid mediators，and progressive glomerulosclerosis in the nephrotic syndrome.Am J Nephrol，1993，13:365-375.