重慶啤酒疫苗“神話”褪色

　　僅依靠“治療型乙肝疫苗”這一個概念，13年間重慶啤酒的股價累計上漲超37倍，不過現在這個“疫苗項目”已命懸一線。記者調查發現，重慶啤酒的疫苗“神話”從一誕生起就被描繪得太過美麗，但很多令投資者歡心鼓舞的券商研報卻建立在不嚴謹的假設和邏輯上，風險的種子早已埋下。
　　
　　2011年11月23日晚，重慶啤酒（600132.SH）發布的一則會議公告，再次讓其成為資本市場上的焦點。12月7日晚，投資者終于等來了原定于12月5日公布的結果。從公布的初步統計結果來看，重慶啤酒此次疫苗的提升效果很小，失敗幾率較高，不過該項目能否進入三期臨床還要看最終統計分析結果。受此公告影響，重慶啤酒12月8日開盤即封于跌停板，預計下跌行情還將延續。
　　重慶啤酒的乙肝疫苗故事已經講了13年，每次實驗結果總能拿來說故事，且每次市場都會起反應，一波波的機構、企業從里面賺了錢走了，如今故事已經從激動人心演繹到了一波三折、前景迷離。
　　在停牌前的兩個交易日，公司股價創下83.12元歷史新高，漲幅近18%。在股價瘋漲時，有機構大筆賣出并伴有游資的“一日游”。由于提前兩個交易日發布停牌公告，重慶啤酒難免不被懷疑有配合機構之嫌。
　　其實，機構、上市公司與券商研報的“瓜田李下”之嫌早已是資本市場上的老生常談，只不過，這次失望的可能不僅僅是股民，還有滿懷希望的眾多乙肝患者。
　　
　　市場前景被描繪過頭
　　“成了，上150元都沒問題，失敗的話20元都沒人要。”在某股吧中投資者如此描述重慶啤酒的股價。這也代表了投資者的普遍心態——“只要重慶啤酒的治療性乙肝疫苗能成功上市，產品就會供不應求。”
　　“供不應求”這個美麗的“畫餅”主要來自券商研報的預測。
　　自2009年至今，持續看好重慶啤酒的券商主要有兩家，興業證券和華創證券。興業證券分析師王晞認為，如果重慶啤酒的研發取得突破，將填補治療用乙肝疫苗領域的空白，市場潛力不可估量，公司市值將實現幾何級的增長。華創證券分析師廖萬國更是早在2009年就大膽預測：治療用（合成肽）乙肝疫苗上市后保守估計按照成本定價，上市10年內可實現530億元銷售收入和235億元的凈利潤。
　　不過，專業人士和研究人員卻認為預估值太高，并對預測邏輯提出質疑。
　　“很少關注治療性乙肝肝炎疫苗，圈內人士大都感覺平平，但感覺老百姓是真被調動起來了。這項產品未來的前景，與藥物的療效、市場整體規模、產品的定價、營銷水平等因素密切相關，難以給出確定性數字。在國內，除了中藥注射劑類產品，單品能每年實現5億-10億元的收入就相當驚人，目前其他疫苗類產品還沒有達到這樣的規模。”一位生物醫藥界的資深人士這樣告訴《證券市場周刊》記者。
　　關于治療性乙肝疫苗未來的用藥人數，王晞發布的研究報告認為，中國現存慢性乙肝患者超過2000萬人，每年還以150萬人的速度遞增；廖萬國的預測假設條件就包括慢性乙型肝炎患者的人數在未來10多年內不變，患者到醫院治療的比例由50%上升至70%，用藥患者比例根據產品定價和上市時間逐步提高等。
　　但與上述兩位分析師看法不同，生物谷集團董事長張發寶博士則認為未來幾年慢性乙肝肝炎患者會越來越少。
　　“雖然中國還是一個乙肝大國，但衛生部于1992年開始要求所有新生兒接種預防性乙肝疫苗，2009年6月又開始對15歲以下人群進行了補種。預計再過幾年慢性乙肝肝炎患者會越來越少。”張發寶向本刊記者分析。
　　中華醫學會肝病學分會和感染病學分會2010年底發布的數據驗證了張發寶的判斷：目前中國乙肝流行水平已從高等降到了中等。從1992年到2010年，中國慢性乙肝病毒感染者的數量從1.2億下降到了9300萬，接受抗病毒治療的患者比例由19%提高到了41%。
　　若按照目前2000萬患者數量和41%的參與抗病毒治療的患者比例來計算，疫苗的適用人群的極限值為800萬，不過這個數據還要繼續打折扣。
　　首先，中國工程院院士聞玉梅曾公開表示，治療性乙肝疫苗是雙刃劍，治療過程中可能出現肝功能衰竭，須建立預測方法并選好患者。多位感染科臨床醫生也對本刊記者表示，治療性乙肝疫苗確實并不適用于所有慢性乙肝患者。
　　聞玉梅院士所領導研發的治療性乙肝疫苗的具體實施者、復旦大學上海醫學院教育部醫學分子病毒學實驗室的汪萱怡教授還告訴本刊記者，建立預測方法并篩選患者的工作，是在拿到新藥上市證以后才會著手做的工作，所以目前還不能確定慢性乙肝患者適用該疫苗的比例。
　　“排除不治療和不適用的患者，治療性乙肝疫苗主要是爭奪目前的化學藥品使用者，能夠爭取到多少份額，還要看藥品的療效、定價、市場競爭情況以及企業的營銷能力。單從營銷規律上看，通常銷售可及人群都會大大低于理論上的極限值。”上述生物醫藥界資深人士表示。
　　記者注意到，多位券商分析師在預測治療性乙肝疫苗的銷售收入和利潤時，都將用藥人數假定為500萬，鑒于以上種種因素，這個假定太過樂觀。
　　
　　重啤如何成為“唯一吃螃蟹的”
　　除了對用藥人數表示樂觀，廖萬國在研究報告中還指出，可以預見重慶啤酒研發的治療用（合成肽）乙型疫苗上市后5年之內將沒有治療型乙肝疫苗和其競爭。他在2009年2月發布的研究報告中還提到，“從SFDA（國家食品藥品監督局）新藥臨床實驗注冊信息來看，只有治療性乙型肝炎合成肽疫苗于2003年6月取得了新藥臨床實驗批準，重組HbsAg蛋白治療用乙型肝炎疫苗（以下簡稱“乙克”）還沒有得到新藥臨床實驗許可。”但實際情況并非如此。
　　“乙克”的進度始終快于重慶啤酒的合成肽疫苗。該項研究始于1988年，由聞玉梅院士主持，2002年8月獲得國家藥監局臨床研究批準（批件號：2002SL0038），2002年9月開始臨床Ⅰ期試驗，2004年2月開始II期實驗，III期臨床試驗始于2007年9月，至全部518名患者完成兩個療程治療及隨訪，歷時3年多，目前正在設計和開展III期臨床的第二期試驗。
　　記者在瀏覽股吧、求醫問藥等多家論壇和網站時還發現，從2010年開始，有關“乙克”已失敗的消息就被廣為流傳。汪萱怡認為，這里不能排除存在利益群體故意誘導的可能。
　　“重慶啤酒的疫苗能否第一個上市至關重要。若‘乙克’提前上市，可能會迅速占領該疫苗市場。等到重啤的疫苗上市時，其能從中分幾杯羹就很難說了。所以重慶啤酒對疫苗遠景難免會擔憂，在此背景下，其在2011年3月最終把12.25%股權權高價轉讓給嘉士伯也是可以理解的。”安邦證券醫藥行業研究員邊晨光告訴記者。
　　“其實‘乙克’的進度一直快于重啤旗下的項目。雖然無法預測‘乙克’第二階段III期的臨床結果如何以及會在什么時候出來以及重慶啤酒能否闖關成功，但治療性乙肝疫苗若能成功上市，鑒于其毒副作用小等特點，會有一定的市場空間，但即使一年能做到5億-10億元，市場還需再分割的可能性極大，只是這一點一直都被資本市場忽略了。”上述生物醫藥界的資深人士這樣告訴記者。
　　除了上述兩家治療性乙肝疫苗以外，由解放軍傳染病中心及重點實驗室副主任陳光明教授領銜，1998年開始研究的治療性DNA乙肝疫苗也進入了二期臨床階段。陳光明曾在2009年公開表示，該疫苗最快會在3年后（也就是在2012年）問世。
　　據專家介紹，以上三類治療性乙肝疫苗只是作用機制不同，適用癥狀以及面向的患者人群基本一致。
　　
　　即使進入III期前途依然難測
　　
　　“乙克”的前車之鑒表明，即使最終統計報告公布后，重慶啤酒的乙肝疫苗項目能進入III期臨床，前途依然難測。此前王晞一直強調，II期“揭盲”是重慶啤酒乙肝疫苗研發中最重要的環節。
　　“乙克”III期臨床試驗始于2007年9月，日前全部518名患者完成兩個療程治療及隨訪，今年11月中旬公布的試驗結果，其分析表明‘乙克’對乙肝患者具有較好的治療效果，但研究組遇到了一個不可思議的問題：經過12劑療程及隨訪6個月后，‘乙克’用藥組的患者E抗原血清轉換率與安慰劑對照組無統計學差異。
　　按照國家藥監局的相關規定，如果用藥組與安慰劑組沒有出現統計學上的差異，新研制的藥物不能注冊上市進行生產和銷售。因此，實驗室還需設計和開展III期臨床的第二期試驗擴大樣本量以進一步確證“乙克”的療效。
　　相關資料介紹，I期臨床是用來測試藥品安全性的，新藥的成功概率為50%-70%；II期臨床主要是用來測試藥品在小樣本人群中的有效性，這一階段新藥的成功率僅為30%-40%；III期臨床是用來測試藥品在大樣本人群中的有效性，這一階段的成功率僅為50%。在美國，每年有大量進入III期臨床的新藥被刷掉，藥品在小樣本人群中有效、大樣本人群中療效不足是常見的事。
　　“乙克”的III期臨床第一期就耗時近四年，以此為參照，即使重慶啤酒旗下的疫苗能進入臨床III期，離成功上市的路依然遙遠且途中有諸多不確定性。
　　
　　疫苗療效為何被神化
　　聞玉梅院士此前公開表示，用疫苗來治病難度是非常大的，她研發的疫苗不能包治乙肝，個體限制條件很多，“治愈率能達到25%-30%就很好了。”但美好的故事前景卻能輕易地吸引眼球，風險的提示卻總是被忽略。此前廖萬國預計，重慶啤酒乙肝疫苗“揭盲”結果E抗原轉陰率將在40%以上，高劑量組有可能達到50%，目前披露的數據于此相距甚遠。
　　王晞認為，治療性乙肝疫苗最激動人心的看點就是，從機理上說，治療性乙肝疫苗是可以實現徹底清除乙肝病毒為目標，因為其原理就是模擬人自然狀況下的清除乙肝病毒過程。其實也正是這種所謂拿金牌的可能給資本市場留夠了講故事的空間，也是前期公司股價飆升的重要原因。
　　治療乙肝在臨床上有三個指標：乙肝病毒核酸下降可得銅牌；E抗原轉陰可得銀牌（俗稱的大三陽變小三陽）；表面抗原（S抗原）轉陰可得金牌（目前只有極少自愈的患者能達到）。
　　據聞玉梅院士介紹，目前國際公認的乙肝治療藥物的療效評價標準就是達到銀牌水平，絕大多數抗病毒藥是銅牌水平，干擾素可拿到銀牌，“乙克”II期臨床試驗效果也是銀牌，而金牌至今沒人拿到過。
　　“從目前的研究進展來看，治療乙肝疫苗與理論上的效果還有較大差異，臨床試驗中還存在不可解釋的內容。即使最終能成功上市，它也不會是萬能的。”上述生物醫藥界資深人士告訴記者。
　　此外，中華醫學會感染病學會全國委員龔作炯指出，治療性乙肝疫苗不能完全代替抗病毒藥物，兩者聯合將成為新的治療方法。
　　“治療性乙肝疫苗提供了一種慢性乙肝治療方案，有可能成為臨床治療乙肝的重要藥物，但目前看與理論上的效果和各方期望差距甚遠。并且乙肝病毒會不斷變異，疫苗需要隨之進行改進或升級，否則可能用不了十年就會被淘汰。”上述人士這樣對記者總結治療性乙肝疫苗的療效。
　　從目前的研究進程來看，治療性乙肝疫苗若能成功上市，取得大家期待中的激動人心的療效可能性甚小，與化學藥物配合使用的概率較大。
　　
　　被忽略的營銷瓶頸和挑戰
　　嘉和生物藥業有限公司戰略合作總監陳如雷強調，“在生物制藥領域要想取得商業上的成功，市場銷售和渠道同藥品技術上成功一樣重要。”而在目前體制下，治療性乙肝疫苗作為創新產品，其在營銷方面面臨的挑戰更多。
　　“以前都是預防性疫苗，目前國內市場還沒有治療性疫苗上市。前者的銷售渠道是防疫站和接種室，后者是走預防性疫苗同樣的渠道還是走醫院渠道，治療性疫苗是否遵循地方的法規，目前都沒有明確的法規。不僅這點，部分城市對疫苗新進入者是有額外的要求的。比如北京，超過5百萬劑疫苗安全使用記錄和在北京進一步的安全驗證；上海也有相關要求”，某行業資深人士告訴記者。
　　記者還了解到，重慶啤酒當年是以風險投資的形式介入佳辰生物的，而當初的介入并非出自公司的“本意”。成立于1993年的重慶啤酒，1997年已成為西南地區的龍頭企業。
　　啤酒行業資深人士成都左岸神鳥營銷有限公司負責人袁野告訴記者，酒企多元化的投資大多不是出于企業本意，背后主要是地方政府的“推動”。重慶啤酒投資佳辰生物的背景是重慶在1997年6月正式掛牌成為直轄市，地方政府希望發展一批高科技項目。作為當時最具實力的地方企業之一，重慶啤酒被地方政府“牽線”促成了與佳辰生物的“姻緣”。
　　即使假設疫苗可以成功上市，當初“無心插柳”的介入以及公司11位董事全無醫學背景也著實讓投資者為疫苗的營銷捏了一把汗。