大蒜素抗癌機(jī)制及在婦科腫瘤中的研究進(jìn)展

　　摘要：大蒜素是以大蒜鱗莖為原料提取的生物活性成分的總稱，其有效成分大蒜辣素和大蒜新素，大蒜素可以抑制多種癌細(xì)胞的生長并誘導(dǎo)其凋亡。腫瘤的發(fā)生和發(fā)展與細(xì)胞凋亡關(guān)系密切，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡已成為治療的重要手段。大蒜素作為一種可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的天然藥物，有望為婦科腫瘤治療開辟一條新途徑。本文將對大蒜素抗癌作用及在婦科腫瘤中的應(yīng)用做簡要綜述。
　　
　　
　　關(guān)鍵詞：大蒜素；抗癌機(jī)制；婦科腫瘤；研究進(jìn)展
　　中圖分類號：R273文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A
　　文章編號：1007-2349（2011）11-0082-04
　　大蒜素又名大蒜新素，是多種烯丙基有機(jī)硫化物復(fù)合體，主要成分為20%～50%二烯丙基二硫化物（DADS，也稱大蒜辣素）和50%～80%二烯丙基三硫化物（DATS，也稱大蒜新素）以及8%的雜質(zhì)（如丙酮、乙醇等）。大蒜素有多種生物活性，并具有抗真菌、抗細(xì)菌、降血酯、降血壓和防治動脈粥樣硬化等心血管疾病的作用^[1]。近年來發(fā)現(xiàn)大蒜辣素具有抗炎、抗癌的作用，可抑制多種腫瘤細(xì)胞生長，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡^[2]。現(xiàn)將大蒜素抗癌藥理作用機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述，為臨床治療提供理論根據(jù)。
　　1大蒜素的生理功效
　　大蒜（garlic）為百合科蔥屬植物蒜的鱗莖，性溫味辣，具有抗菌、消炎、祛風(fēng)、止痢、散癰消毒等功效，[3]。近年來，國內(nèi)外對大蒜素的藥理研究越來越廣泛、深入，大蒜素的各種制劑相繼在臨床應(yīng)用。主要表現(xiàn)在以下兩大方面：
　　11常見的藥理作用研究表明，大蒜素具有多種生物活性，如：抗微生物活性、保護(hù)肝臟、對心腦血管與血液系統(tǒng)的作用、避免腦損傷和健腦等。
　　12抗腫瘤作用大蒜素的有效成分烯丙基硫化物有良好的抗癌、防癌作用。流行病學(xué)研究表明，長期攝入大蒜可以降低某些腫瘤（尤其是胃腸道和口腔腫瘤）的發(fā)生率，大蒜素能阻斷致癌物的合成，抑制致癌物的活化并有抗突變、抗畸變作用。
　　2大蒜素抗腫瘤作用的機(jī)制
　　國內(nèi)外研究表明，大蒜素對胃癌、結(jié)腸癌、肝癌和肺癌等多種腫瘤細(xì)胞均有明顯的抑制作用。其作用機(jī)制主要有以下幾個方面：
　　21抗氧化、清除自由基作用細(xì)胞的氧化狀態(tài)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，許多促癌劑或致癌劑導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生過多的活性氧并且超過細(xì)胞的清除能力時，細(xì)胞DNA分子的氧化性損傷就成了癌變的始發(fā)因素。已證實氧自由基對小鼠肝癌具有促進(jìn)作用。在加入大蒜素后，能對抗某些毒物對機(jī)體的氧化性損傷，其所含的巰基和親電子基團(tuán)具有清除活性氧自由基的功能。Helen等對已被尼古丁導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化作用的小鼠進(jìn)行試驗，發(fā)現(xiàn)服用大蒜素的小鼠能明顯增加抵抗尼古丁脂質(zhì)過氧化物作用。
　　22直接殺傷腫瘤細(xì)胞或誘導(dǎo)其凋亡作用解云濤等在大蒜素抑制小鼠S180生長的研究中，從透射電鏡中觀察到，腫瘤細(xì)胞膜和核膜皺縮，斷裂，線粒體出現(xiàn)腫脹和空泡樣改變，表明大蒜素對腫瘤細(xì)胞有直接殺傷作用。同時實驗研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素可通過增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞caspases-3、caspases-8、caspases-9蛋白的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞生長，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡小體的形成和核固縮。
　　23影響細(xì)胞周期作用細(xì)胞周期機(jī)制破壞會導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生。研究表明大蒜素能將人乳腺癌MCF-7細(xì)胞、子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞、結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞阻止在G0和GM期，有效抑制細(xì)胞增生。陳鐵軍等通過檢測人胃癌細(xì)胞系SGC-7901細(xì)胞的增殖抑制率，發(fā)現(xiàn)大蒜素可使人2種胃癌細(xì)胞株SGC-7901和BGC-823細(xì)胞增殖明顯受到抑制，細(xì)胞周期阻滯于G2/M期，因此，認(rèn)為大蒜素可以作為一種新的M期抗腫瘤藥物。
　　24抑制二相代謝酶、降低腫瘤易感性作用Chung等用液相色譜和PCR法分析經(jīng)大蒜素處理后的結(jié)腸癌細(xì)胞N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶（NAT）活性和NATmRNAR表達(dá)，證明了大蒜素能通過抑制結(jié)腸癌細(xì)胞內(nèi)NAT的活性和基因表達(dá)降低腫瘤易感性。另有實驗證實大蒜素對胃液中分離出的硝酸鹽還原菌的生長，及其產(chǎn)生亞硝酸鹽的能力均有明顯的抑制作用，可降低人體胃液中亞硝酸鹽含量，從而降低患胃癌的風(fēng)險。
　　25對機(jī)體免疫功能的影響大蒜素是一種較好的免疫激發(fā)性中草藥。在大蒜素對小鼠免疫功能影響的實驗中發(fā)現(xiàn)，服藥組的脾臟、胸腺的重量均有增加，T淋巴細(xì)胞激活增加，脾臟抗體形成細(xì)胞數(shù)量增加，單核細(xì)胞分泌水平提高，溶菌酶釋放增加。觀察大蒜素治療患者的免疫指標(biāo)也表明患者巨噬細(xì)胞的吞噬率及淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率都明顯升高。
　　26對細(xì)胞信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的影響環(huán)核苷酸（cAMP、cGMP）是體內(nèi)重要的生物活性物質(zhì)，即第二信使，腫瘤組織內(nèi)cAMP含量低于正常組織，提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平可抑制腫瘤組織的生長。已證實大蒜素可升高組織內(nèi)的cAMP水平，抑制腫瘤細(xì)胞的過度生長增殖。NFκB是一種調(diào)控多種細(xì)胞基因的轉(zhuǎn)錄因子，是許多信號傳導(dǎo)通路的共同環(huán)節(jié)。扈啟寬等證實大蒜素能降低胃癌細(xì)胞的NFκB活性，使NFκB結(jié)合DNA的活性降低，NFκB通路受到抑制，導(dǎo)致某些基因表達(dá)水平改變，從而達(dá)到抑制胃癌細(xì)胞增生的作用。
　　27對抗腫瘤藥物的增敏作用研究表明，大蒜素與其他抗癌藥物有著良好的協(xié)同作用。因此，大蒜素已作為癌癥的輔助治療藥物投入臨床使用。有實驗表明大蒜素可將肺癌A549細(xì)胞阻滯于G2/M期，大蒜素與紫杉醇聯(lián)合使用有協(xié)同抗腫瘤作用。另有實驗表明，低劑量大蒜素當(dāng)與其M期特異作用抗癌藥物博萊霉素A5、長春新堿聯(lián)合使用，可使MGC-803和SGC-7901細(xì)胞周期阻滯于M期，且具有協(xié)同抗腫瘤作用。
　　此外，還有些機(jī)制如干擾原癌基因Ras家族編碼的21kd蛋白在細(xì)胞膜的定位、抑制鳥氨酸脫羧酶，阻止多胺形成、抑制表皮生長因子受體表達(dá)、對細(xì)胞內(nèi)酶系的影響等也參與了大蒜素抗腫瘤的作用。
　　3大蒜素在婦科腫瘤中的應(yīng)用
　　大量的流行病學(xué)調(diào)查顯示，大蒜產(chǎn)區(qū)和長期食用大蒜的人群，其癌癥發(fā)病率均明顯偏低。只要每天進(jìn)食半只生大蒜，就能對乳腺癌、卵巢癌等腫瘤起到抑制和預(yù)防作用。早在上世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)新鮮大蒜液對C3H和DDD小鼠的自發(fā)性乳腺癌的生長有抑制作用。
　　31乳腺癌
　　311抗氧化作用，阻斷致癌物的合成多種氧化物都是癌癥的誘導(dǎo)因子。目前研究認(rèn)為，抗氧化物對抗癌有一定功效，而大蒜素中的一些組分有很強(qiáng)的抗氧化作用。Thomas等認(rèn)為DAS能有效抑制乳腺組織代謝中乙烯雌酚（DES）氧化所導(dǎo)致細(xì)胞基因的不穩(wěn)定和癌變。DES可以使人或動物致癌。Green等研究表明，大蒜素可以直接抑制DES的代謝，阻止DNA加和物的形成，從而預(yù)防雌激素誘導(dǎo)的腫瘤的發(fā)生。
　　312對腫瘤宿主免疫的影響實驗表明大蒜中含硫化合物大蒜素能促進(jìn)T細(xì)胞激活，并對抗一些腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤免疫抑制因子的抑制作用，促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬功能。在法國東北部（Lorraine）進(jìn)行的一項病例對照表明，隨著大蒜攝入量的增加，乳腺癌患病危險度降低。
　　
　　313對腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡的影響近來的研究揭示，細(xì)胞凋亡參與了乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展。江永青等研究表明，大蒜素抑制MDA-MB-231細(xì)胞，且呈時間、劑量依耐性，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，具有抗腫瘤作用?？凳罇|研究表明，從光鏡觀察到，大蒜素作用后，乳腺癌細(xì)胞膜起皺，呈波浪狀，染色質(zhì)邊集，出現(xiàn)新月形小體，一些細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)凋亡小體大小不等的致密藍(lán)染顆粒散布于細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞膜完整，提示大蒜素作用后細(xì)胞出現(xiàn)凋亡改變；采用TUNEL法觀察細(xì)胞凋亡情況，發(fā)現(xiàn)陽性棕紅色細(xì)胞散，胞膜完整，從而形態(tài)學(xué)上證實大蒜有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。
　　32卵巢癌
　　321直接殺傷腫瘤細(xì)胞或誘導(dǎo)其凋亡俞超芹等研究表明，從透射電鏡中觀察到，大劑量的大蒜素（50～100μg/mL）對HO8910細(xì)胞呈直接殺傷作用：細(xì)胞腫脹、細(xì)胞膜破碎，胞漿脫落，細(xì)胞核裸露；小劑量（25μg/mL）則細(xì)胞呈現(xiàn)細(xì)胞凋亡樣改變：細(xì)胞微絨毛消失，胞內(nèi)大量空泡形成，染色質(zhì)邊集，細(xì)胞核固縮，胞質(zhì)呈片狀脫落。表明大劑量的大蒜素對HO8910細(xì)胞呈直接殺傷作用，而小劑量則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有研究表明，一定劑量范圍內(nèi)的大蒜素可在直接殺傷作用較小的情況下明顯誘導(dǎo)OVCA-3細(xì)胞凋亡，不會因細(xì)胞壞死而引起炎癥反應(yīng)。
　　322對端粒酶活性的影響DNA聚合酶β（polβ）是一個重要的DNA修復(fù)酶和translesion合成酶。正常情況下，polβ被精細(xì)地調(diào)節(jié)在一個較低的表達(dá)水平，其酶活性較低。而在多種腫瘤中存在polβ過量表達(dá)，且polβ過量表達(dá)的腫瘤細(xì)胞對化療和放療的敏感性降低。研究表明，大蒜素對SKOV-3細(xì)胞端粒酶活性和細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)有抑制作用，且有一定的時相性。
　　323減輕耐藥，增強(qiáng)化療藥物的敏感性張飛鳳等研究表明0625—200μg/mL大蒜素均能抑制SKOV-3／DDP細(xì)胞的生長，且呈時間—劑量依賴性，但高濃度（100-200）時細(xì)胞毒性作用明顯，作用24h細(xì)胞抑制率分別為7512％、8279％，作用48h細(xì)胞幾乎全部死亡。
　　324減輕順鉑化療的副反應(yīng)順鉑（DDP）作為卵巢癌首選化療藥物之一，其療效是肯定的。腫瘤化療失敗的主要原因是嚴(yán)重的副作用及腫瘤對化療藥物產(chǎn)生耐藥反應(yīng)。劉秀梅研究表明，靜脈輸注40mg/kg大蒜素組較10mg/kg組可減輕卵巢癌化療中順鉑所致胃腸道及腎毒性的副反應(yīng)。
　　33宮頸癌
　　331對腫瘤細(xì)胞周期的影響張敏等研究表明，大蒜素對人宮頸癌Hela細(xì)胞增殖有抑制作用，且呈時間、濃度依賴性，10μg/mL大蒜素可明顯誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并將細(xì)胞阻滯在G2/M期。
　　332增強(qiáng)化療藥物敏感性、減輕毒性劉影研究表明，大蒜素與順鉑單獨及聯(lián)合應(yīng)用能抑制人宮頸癌Hela細(xì)胞裸鼠移植瘤的生長，誘導(dǎo)移植瘤細(xì)胞凋亡，且隨大蒜素濃度的增加，作用明顯增強(qiáng)；大蒜素可以增加順鉑對宮頸癌的藥物敏感性，降低順鉑化療的毒副作用。
　　34子宮內(nèi)膜癌對腫瘤細(xì)胞增殖及凋亡的影響賈利剛等在大蒜素單獨及與順鉑聯(lián)用對人體子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細(xì)胞的影響中研究表明，大蒜素（125～50mg/L）能明顯抑制Ishikawa細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)其凋亡，表現(xiàn)為G2/M期阻滯，同時bcl-2下調(diào)參與了大蒜素誘導(dǎo)凋亡過程中端粒酶活性的調(diào)控。而大蒜素（125～50mg/L）聯(lián)合順鉑（1mg/L）組較單獨使用大蒜素對細(xì)胞作用更明顯，并表現(xiàn)為時間和劑量依賴性。
　　4結(jié)語
　　綜上所述，被譽為“天然廣譜抗生素”的大蒜素，具有明顯的殺傷腫瘤或誘導(dǎo)凋亡、影響細(xì)胞周期、提高免疫力和降低惡性腫瘤的發(fā)病率作用，且副作用小、不易耐藥。但是研究大蒜素治療腫瘤的臨床應(yīng)用文章報道不多。這可能與其刺激性較大、性質(zhì)不穩(wěn)定、半衰期短有一定的相關(guān)性。因此，大蒜素制劑穩(wěn)定性研究及對大蒜素抗腫瘤，特別化療耐藥的研究是尚待研究的重點，這對更好發(fā)揮大蒜素抗腫瘤功效具有重要意義。
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　　（收稿日期：2011-6-02）