國產替羅非班在急性冠脈綜合征非手術治療中的療效觀察

天津市靜海縣醫院（301600) 楊洪慶

急性冠脈綜合征（ACS）的最主要原因是各種原因起的血管內皮損傷、動脈粥樣斑塊破裂，從而誘發的血小板激活、黏附、聚集。血小板的激活、黏附和聚集是血栓形成過程中的關鍵步驟，因此抗血小板治療也就成為ACS治療中的重中之重。替羅非班是一種強效的血小板表面糖蛋白（GP）Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑，它通過抑制血小板聚集的“最后通路”而發揮抗血小板作用，是目前國內外最新型的抗血小板藥物，已廣泛應用于抗栓治療中。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年8月～2010年10月期間天津市靜海縣醫院確診為ACS的住院患者120例。隨機分成兩組：治療組（國產替羅非班組60例），男性46例，女性14例，年齡40～78(60±5.5)歲。對照組60例，男性40例，女性20例，年齡38～80(56±6.2)歲。入選標準：①反復胸痛及典型ST-T改變(2個或2個以上導聯)；②cTnT陽性或CK-MB大于正常高限的2倍。排除標準：①難以控制的高血壓(>180／110mmHg)；②近期內有重大手術、外傷；③半年內腦血管病史，3月內消化道出血病史；④)嚴重肝、腎疾患及感染者。

1.2 方法 兩組均給予常規治療：硝酸甘油+阿司匹林+氯吡格雷+低分子肝素+他汀類藥物+其他對癥治療。治療組給予國產鹽酸替羅非班，靜脈負荷量0.4μg/(min·kg)，用藥30min后，24 h維持量0.1μg/(min·kg)。研究終點為24h及30d。終點不良事件為急性心肌梗死，難治性心絞痛及心源性猝死，出血及血小板減少癥。腎功能不全者劑量減半。治療前后進行血常規化驗對比。

1.3 診斷標準 大量出血為顱內出血；明顯出血使Hb減低≥50g/L；少量出血為肉眼血尿、嘔血，可察覺出血使Hb降低≥30g／L；無明顯出血為血液丟失不超過以上標準；血小板減少為血小板計數小于60×109／L。

1.4 統計學分析 數據分析采用SPSS13.0軟件，P<0.05為有顯著性差異。

2 結果

兩組患者24h和30d終點事件發生率。國產鹽酸替羅非班組明顯低于對照組（P<0.01），均未見大出血或少量出血，主要表現為牙齦出血及皮下淤血，均未見血小板減少，兩組之間出血并發癥發生率無顯著性差異（P<0.05）。見附表。

3 討論

ACS發病機制中不穩定粥樣斑塊受損、破裂，損傷部位血小板激活和聚集形成血栓，血管內皮損傷，血管內皮下膠原纖維暴露，在血管受損處產生多種激動劑使血小板激活和黏附，導致血小板表面糖蛋白受體改變，使血小板GPⅡb／Ⅲa受體改變成與纖維蛋白原橋受體結合的狀態，纖維蛋白原交叉地與多個血小板表面GPⅡb／Ⅲa受體結合，導致血小板聚集，形成血栓，造成臨床發生ACS[1]，血小板激活、粘附聚集是粥樣斑塊破裂表面動脈血栓形成的關鍵性起始步驟。

抗栓療法是目前治療ACS的重要手段，目前臨床自阿斯匹林、氯吡格雷、低分子肝素聯合抗凝治療以來，使ACS的預后得到明顯的改善，其中阿司匹林可以與環氧化酶活性部分絲氨酸殘基發生不可逆的乙酰化反應，從而使酶失活，抑制花生四烯酸（AA）代謝減少血栓素（TXA2）的產生，使血小板功能受到抑制，但不能抑制血小板通過其他介質被活化，如凝血酶不依賴TXA2的通路使血小板活化。氯吡格雷（波立維）為強效二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗藥，能夠選擇性地與血小板表面腺苷酸環化酶偶聯的ADP受體結合以不可逆地抑制血小板聚集的過程，且干預花生四烯酸、凝血酶和血小板活化因子等多種途徑引起的血小板聚集，還能通過干擾血小板膜糖蛋白GPⅡb／Ⅲa受體與纖維蛋白原結合，從而抑制血小板激活與阿司匹林聯用可以顯著增強其抗栓療效[2]。

附表 兩組主要不良心臟事件和出血并發癥發生率的比較

無論ADP、凝血酶還是TXA，所有血小板聚集誘導劑引起血小板聚集，其最終通路是暴露血小板膜表面的糖蛋白GpⅡb／Ⅲa受體。血小板之間借助于纖維蛋白原、Vonwill-ebrand因子、纖維連接蛋白等連接在一起，導致血小板聚集，阻斷GPⅡb／Ⅲa受體即可有效地抑制各種誘導劑激發的血小板聚集。但兩藥物均只能阻斷血小板活化途徑中的一條途徑而抑制血小板的聚集。血小板的活化、聚集還可通過其他途徑進行，因此仍有可能發生血小板形成事件，而替羅非班是一種可逆性的非肽類血小板GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑，它對血小板纖維蛋白原具有高度選擇型，競爭性抑制纖維蛋白原或假血友病因子介導的血小板聚集，從而阻斷血小板聚集的最后共同通路，可以更徹底地抑制血小板聚集，防止血小板血栓的形成[3]。它可以快速起效。停藥后4～10h血小板的活性就可快速逆轉，因此適合反復給藥[4]。研究證明[5]，在標準治療的基礎上，替羅非班能夠進一步降低UA及NSIMI患者主要不良心血管事件的發生率，并且安全性好。尤其對于不穩定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死患者早期使用替羅非班可以發揮其抗血小板的藥理作用，阻止病變部位血小板血栓的形成和發展，減少靶血管病變的惡化，從而改善心肌缺血狀態，進一步改善患者的預后，減少ACS的死亡率[6]。

替羅非班作為一種強效抗血小板聚集藥物，有誘發出血的風險，主要副作用是出血和血小板減少。但是本研究中國產替羅非班組與對照組相比，嚴重出血發生率無顯著差異，血小板減少及輕度出血的差異無統計學意義，顯示出良好的安全性，可能的原因是替羅非班是非肽類的GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑，可以和GPⅡb／Ⅲa受體可逆性結合，達峰迅速，半衰期短，停止用藥后被抑制的血小板功能在1.5～4h內即可恢復，不會造成長時間的血小板功能抑制。總之，國產鹽酸替羅非班安全性好，臨床療效確切，與肝素及阿司匹林、氯吡格雷聯用，在飽和的抗凝、抗缺血治療的基礎上，能使ACS患者的終點不良事件顯著下降，明顯減少心血管并發癥等不良事件。