替吉奧聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌的療效觀察

何 苗,程宏文

(重慶市萬州區人民醫院腫瘤科,重慶,404000)

結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤,發生率僅次于胃癌和食道癌。在我國常見惡性腫瘤死亡中,男性結直腸癌患者占全部患者的第5位,女性占第6位。近20年來結直腸癌的發病率在逐漸增加,其發病年齡同時也趨向老齡化。在西方發達國家,結直腸癌是僅次于肺癌的第2位惡性腫瘤。該病確診時有1/3屬于晚期,而且約1/2患者在手術、放療后5年內會發生復發或轉移[1],因此化療在治療晚期結直腸癌中占有十分重要地位。本院自2010年4月～2011年4月期間應用替吉奧聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌,取得較好的近期療效,具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年4月～2011年4月期間收治的本院晚期結直腸癌患者52例,均經過病理學或細胞學檢查證實。男35例,女17例,年齡為35～76歲,中位年齡 62歲。初診 20例,復診 32例,以往均未用過含奧沙利鉑及口服含5-氟尿嘧啶(5-Fu)藥物進行化療,且前次化療間隔3個月以上。腹部增強CT、X線腸鋇劑定影檢查、腹部盆腔彩超等檢查有可評價的病灶存在,臨床分期為Ⅳ期。其中乳頭狀腺癌20例,粘液腺癌14例,管狀腺癌10例,印戒細胞癌 4例,未分化癌3例,腺鱗癌1例;伴有肝轉移的患者 18例,肺轉移 13例,腹腔或盆腔淋巴結轉移12例,骨轉移3例,腦轉移2例。卡氏行為狀態(KPS)評分>60分,預計生存期>3月,1月內未行放療。化療前檢查患者血常規、肝腎功能均為正常,無化療絕對禁忌證。

1.2 治療方法

患者餐后口服替吉奧膠囊80 mg/(m2·d),2次/d,連續用藥 2周(d1～14)。奧沙利鉑 130 mg/m2,靜脈滴注,滴注時間3～6 h,d1。4周為1個周期。進行3個周期的治療。化療期間給予格拉司瓊、胃復安止吐治療;復合輔酶、還原性谷光甘肽保肝治療;參芪扶正注射液等支持治療。化療期間囑患者注意保暖,避免四肢皮膚接觸冷水,忌冷食冷飲及進食含鋁的食物。化療后每周復查血常規至少2次,每周期化療前復查肝腎功能。

1.3 療效評價

按WHO療效評定標準分為[2]:完全緩解(CR),部分緩解(PR),好轉(MR),穩定(SD)和病變進展(PD)。CR+PR為總有效率(RR)。奧沙利鉑的劑量限制性毒性反應是神經系統毒性反應。毒性分級參照WHO化療藥毒性反應分級標準,分為0～Ⅳ度。0度無感覺異常或/和感覺遲鈍;Ⅰ度為(遇冷引起)短時間肢體末端感覺障礙或/和感覺異常,伴或不伴有痛性痙攣,癥狀不超過1周;Ⅱ度為感覺異常或/和感覺遲鈍在化療間歇期持續存在,癥狀不超過3周;Ⅲ度為感覺異常或/和感覺遲鈍在化療間歇期持續存在,癥狀超過3周;Ⅳ度為感覺異常或/和感覺遲鈍導致一定的功能障礙。總生存時間(OS)為從本次治療方案開始時到末次隨診的時間或患者死亡的時間。

2 結 果

2.1 化療療效分析

全部52位患者均完成3周期化療。CR 2例(3.8%),PR 23例(44.2%),SD 18例(34.6%),PD 9例(17.3%),RR為48.1%(25/52);總生存時間(OS)為6～25個月,1年生存率為67.3%(35/52)。初治和復治晚期結直腸癌患者化療療效比較,2組無顯著性差異(P>0.05),見表1。

表1 初治患者與復治患者療效分析[n(%)]

2.2 不良反應

52例患者中主要的化療不良反應為消化道反應包括惡心、嘔吐22例(發生率42.3%),腹瀉24例(46.1%);口腔黏膜炎11例(21.1%);神經感覺異常主要表現為對冷刺激敏感,表現為指、趾端及口周、鼻尖等處麻木27例(51.9%),停藥后均可2周內恢復。骨髓抑制包括白細胞下降率為38.4%,血小板下降率為25%,見表2。

表2 全組患者均完成3周期化療不良反應發生情況[n(%)]

各項不良反應均在第1周期治療后即可出現,與藥量及周期數無累積關系,均不超過Ⅱ度,化療后間歇期患者可逐漸恢復正常,未見死亡率報導。

3 討 論

晚期結直腸癌的基本化療藥物有5-Fu、奧沙利鉑、卡培他濱、伊立替康和靶向藥物[3]。基本的化療方案包括:卡培他濱/奧沙利鉑方案(XELOX)和傳統的5-Fu/奧沙利鉑/亞葉酸鈣方案(FOLFOX)作為一線晚期結直腸癌的治療已經取得良好的效果[4]。典型的NO16966試驗證明,在一線治療中XELOX和FOLFOX具有同等療效[5],但5-Fu容易被降解失靈,影響了藥物的療效。

替吉奧膠囊是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復方制劑,是近年來上市的抗消化道惡性腫瘤藥物[6-7]。國外臨床研究表明替吉奧單藥治療結直腸癌的總有效率達到36.5%,在日本作為胃腸道腫瘤的一線藥已廣泛運用于臨床[8-9]。替吉奧膠囊是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復方制劑,組成摩爾比為1:0.4:1。其中替加氟為5-Fu的前體藥物,口服吸收后經肝內酶作用轉化為5-Fu發揮抗癌作用。吉美嘧啶是二氫嘧啶脫氫酶的強效抑制劑,可以延長腫瘤組織及血液中5-Fu的藥物持續時間。奧替拉西鉀口服吸收后可在胃腸道內選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖基轉移酶,從而阻止5-Fu的磷酸化,減輕其胃腸道副反應[10]。替加氟在吉美嘧啶和奧替拉西鉀調節作用下,增強了抗癌作用,降低了藥物毒副反應。

奧沙利鉑為第3代鉑類抗腫瘤藥物。藥理特性是以DNA為靶點,與DNA鏈上G共價結合,形成鏈內交聯、鏈間交聯以及DNA蛋白交聯,造成DNA損傷,阻斷DNA復制,最終使腫瘤細胞凋亡,對腎臟毒性,骨髓抑制輕微[11]。奧沙利鉑破壞DNA結構與功能,5-FU阻礙DNA合成,2者無交叉耐藥,聯合運用形成互補抑制腫瘤細胞的協同效果[15]。

全部52位患者均完成3周期化療。有效率(CR+PR)為48.1%(25/52),穩定率(SD)為34.6%(18/52),總生存時間(OS)為6～25個月,1年生存率為67.3%(35/52)。主要的化療不良反應以消化道反應、一過性神經感覺異常為主;其次主要為骨髓抑制包括白細胞及血小板的影響,并以Ⅰ～Ⅱ度反應為主。化療后間歇期患者可逐漸恢復正常,肝、腎功能損害小。從以上結果可以證明替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌療效好,毒副作用相對較低,值得臨床推廣。

[1] 萬德森,陳 功.結直腸癌的流行病學及其危險因素研究近況[J].實用癌癥雜志,2000,15(2):220.

[2] Chickpetty S M,Baswaraj R,Sunil K G.Development of Novel Combined Time and pH-Dependent Based Drug Delivery Systems for T argeting 5-Fluorouracil to the Colon[J].Curr Drug Deliv,2011,[Epub ahead of print].

[3] 嚴旭陽,李 東,杜 廣.吉西他濱聯合奧沙利鉑治療浸潤性和轉移性尿路上皮癌的臨床研究[J].中國腫瘤臨床,2011,38(4):222.

[4] 莫玉珍,李桂生,黃 鍵,等.CapeOX與FOLFOX4方案治療老年晚期結直腸癌臨床研究[J].第三軍醫大學學報,2008,30(7):557.

[5] 劉偉先,趙 靚,劉 晶,等.替吉奧聯合奧沙利鉑治療晚期大腸癌的療效觀察[J].實用臨床醫藥雜志,2010,14(24):54.

[6] 王鐵山,李鳳玉,王舒琦.多西他賽與替吉奧聯合治療晚期非小細胞肺癌[J].華南國防醫學雜志,2011,25(3):261.

[7] 佐志剛,潘東風,蔡曉軍,等.替吉奧化療聯合三維適形放射治療56例中晚期食管癌[J].第三軍醫大學學報,2010,32(22):2446.

[8] Blum M,Suzuki A,Ajani JA.A comprehensive review of S-1 in the treatment of advanced gastric adenocarcinoma[J].Future Oncol,2011,7(6):715.

[9] 徐瑞華,邱妙珍.晚期結直腸癌化療的研究進展[J].癌癥,2008,27(6):661.

[10] Chollet P,Schoffski P,Weigang-Kohler K,et al.PhaseⅡtrialwith S-1 in chemotherapy-nave patientswith gastric cancer.A trial performed by the EORTC Early Clinical Studies Group(ECSG)[J].Eur J Cancer,2003,39(9):1264.

[11] 林萬隆.奧沙利鉑的藥理作用及臨床應用[J].中國腫瘤臨床,2000,27(11):872.

[12] 董 雪,李 平.奧沙利鉑神經毒性機制和預防研究進展[J].中國臨床保健雜志,2007,10(2):215.

[13] 王有猛,闞慶生.奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶/亞葉酸鈣方案治療晚期結直腸癌30例[J].蚌埠醫學院學報,2010,35(9):926.

[14] 楊予丹.奧沙利鉑在大腸癌術后的臨床療效[J].中國臨床保健雜志,2011,14(3):307.

[15] ArmandJ P,孫 燕,管中震,等.草酸鉑(奧沙利鉑)治療大腸癌的研究進展[J].癌癥,1999,18(6):624.