異甘草酸鎂在結直腸癌FOLFOX方案輔助化療中護肝作用觀察

王鎮南,唐 志,周和超,李淑慧,余忠華

(廣東醫學院附屬醫院腫瘤中心,廣東湛江,524001)

結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一,在美國,結直腸癌的發病率占所有癌癥的第4位,死亡率占第2位。2009年,全美約有106 001例結腸癌和40870例直腸癌的新發病例,同年估計約有49 920例患者死于結直腸癌[1]。在我國結直腸癌的發病率逐年上升,約占每年癌癥新發病例的6%,為第5位常見癌癥,成為危害國民生命健康的常見疾病[2]。化療是結直腸癌患者治療的重要手段,其中,FOLFOX方案為結直腸癌患者術后輔助化療的一線方案[3]。本研究對87例結直腸癌術后FOLFOX方案輔助化療引起的藥物性肝損害患者,應用異甘草酸鎂注射液進行預防及治療,得到滿意療效。現報告如下。

1 資料與方法

選擇2009年1月～2010年12月在本院治療的結直腸癌術后采用FOLFOX方案進行輔助化療的患者87例,預期能耐受≥3周期的化療,化療前肝、腎功能和電解質值正常,排除慢性肝炎、肝硬化、嚴重脂肪肝、孕婦及哺乳期婦女,以及高血壓病血壓不能良好控制者。將87例患者隨機分為A 、B、C 3組,A 組28例,男19例,女9例,年齡18～75歲,平均 45.6歲,臨床分期:Ⅱ期9例,Ⅲ期19例;B組30例,男22例,女 8例,年齡18～78歲,平均46.4歲,臨床分期:Ⅱ期 12例,Ⅲ期18例;C組29例,男18例,女11例,年齡18～77歲,平均 45.8歲,臨床分期:Ⅱ期 10例,Ⅲ期19例。3組患者在性別、年齡、臨床分期方面無統計學差異(P>0.05),具有可比性。

所有患者均選用FOLFOX方案進行化療:奧沙利鉑130 mg/m2,加入5%葡萄糖注射液中靜脈滴注2 h,d1;亞葉酸鈣400 mg/m2,靜脈滴注2 h,d1,隨后予5-氟尿嘧啶(5-Fu)375 mg/m2靜脈推注10 min,再將2 500 mg/m2加入輸液泵中持續靜脈滴注48～52 h,每3周重復,標準總療程為6個周期。

A組從每周期化療首日開始預防性使用異甘草酸鎂注射液100 mg,靜滴,1次/d,連用7 d,在出現肝損害后,予靜滴異甘草酸鎂注射液150 mg合并葡醛內酯注射液266 mg,1次/d;B、C組不預防應用護肝藥物,在化療開始后觀察到肝損害時,B組予靜滴異甘草酸鎂注射液150 mg合并葡醛內酯注射液266 mg,1次/d,C組予靜滴甘草酸二胺注射液150 mg合并葡醛內酯注射液266 mg,1次/d。以上各組護肝治療不能控制者,延遲化療并加用還原型谷胱甘肽進行治療。

化療開始首日起2周后觀察血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、血清天門冬酸氨基轉移酶(AST)的變化。采用NCI CTC 3.0急性不良事件分級標準進行評價[4]。0級:在正常值范圍內;Ⅰ級:>1～2.5×正常高值;Ⅱ級:>2.5～5.0×正常高值;Ⅲ級:>5.0～20.0×正常高值;Ⅳ級:>20.0×正常高值。

2 結 果

2.1 3組療效比較

3組患者均能完成4個周期以上(含4個周期)的全身化療,其中平均周期數如下:A組為5.8個,B組為5.7個,C組為5.7個。A組的低分級肝損害發生率(0級～Ⅰ級)(67.9%)略高于B組(60.0%),高分級肝損害發生率(Ⅱ～Ⅳ級)(32.1%)略低于B組(40.0%),但差異無統計學意義(P>0.05),A組的低分級肝損害發生率(0級～Ⅰ級)明顯高于C組(37.9%),而高分級肝損害發生率(Ⅱ～Ⅳ級)明顯低于C組(62.1%),差異有統計學意義(P<0.05)。3組護肝效果為A組>B組>C組,異甘草酸鎂能明顯降低輔助化療引起高分級肝損害的發生率(見表1)。

表1 3組的療效比較[n(%)]

2.2 不良反應比較

3組的假性醛固酮癥(低血鉀、血壓升高、浮腫)的發生率無顯著性差異(P>0.05)。

3 討 論

全球所有藥物不良反應中,藥物性肝損害的總發生率達3%～9%,各類藥物引起肝損害的分類及構成比中,抗腫瘤藥占14.9%[5]。抗腫瘤藥引起的肝損害主要由于藥物及其代謝物引起,其機制包括:藥物經代謝產生親電子產物及超氧化離子,通過共價結合,促使脂質過氧化,損傷肝細胞膜、肝線粒體和微粒體膜,引起細胞損傷,或者藥物代謝產物形成氧自由基使脂質過氧化,引起肝細胞損傷。化療藥物引起的肝毒性主要包括:肝細胞功能紊亂、化學性肝炎、肝靜脈閉塞性疾病及慢性肝硬化等[6]。

甘草酸自1948年發現以來,因其可有效治療各種原因引起的肝損傷,能延緩甚至逆轉疾病的進程,在肝損傷的整體治療策略中占有重要的地位[7-10]。異甘草酸鎂屬新一代甘草酸制劑,是第4代甘草酸提取物,為國內自主研發的18α-異構體甘草酸,比傳統的18-β甘草酸具有更強的親脂性,因此在體內更易與受體蛋白結合發揮其藥理作用。其具有抗炎、抗纖維化、抗生物氧化、調節免疫、抑制Ca2+內流、阻止細胞凋亡、穩定細胞膜、影響內源性類固醇等多種功效[11-12]。臨床前的藥效學研究顯示,異甘草酸鎂對K-氨基半乳糖所致大鼠急性肝損傷,具有明顯降低血清轉氨酶水平及改善肝臟組織學的作用;在大鼠四氯化碳和小鼠Gal/FCA誘發的慢性肝損傷模型中,也可明顯降低血清轉氨酶水平,并減輕肝組織炎癥活動度及纖維化程度[13]。臨床使用異甘草酸鎂治療慢性乙型肝炎、酒精性肝炎、慢性肝纖維化及肝硬化所使用的臨床劑量均為100～150 mg/d,并可獲得較好療效。

本研究目的是觀察臨床應用異甘草酸鎂在結直腸癌的化療中防治藥物性肝損害的效果。研究中將A組從化療首日開始預防性使用異甘草酸鎂注射液,在出現肝損害后,加大異甘草酸鎂用量,并加用葡醛內酯注射液靜滴;B、C組則在觀察到肝損害時,才予以靜滴異甘草酸鎂注射液或甘草酸二胺注射液,合并葡醛內酯注射液。結果顯示,異甘草酸鎂能明顯降低輔助化療引起肝損害的分級,預防應用異甘草酸鎂的A組方案最優。在使用異甘草酸鎂的B組中,多數患者肝損害較輕,0～Ⅰ級肝損害占60.0%,而在C組中62.1%的患者觀察到Ⅱ～Ⅲ級肝損害,提示異甘草酸鎂較甘草酸二胺有較強的護肝作用,可以顯著降低化療藥物所致肝損害的程度;另一方面,如果將0級的患者認定為無肝損害,那么A、B、C三組的肝損害發生率分別為67.9%(19例)、83.3%(25例)和89.7%(26例),A組明顯低于其他2組。由此提示,在輔助化療開始就預防性使用異甘草酸鎂有明顯的護肝的作用進而減少化療藥物所致肝損害的發生率。

異甘草酸鎂在結直腸癌FOLFOX方案輔助化療所致肝損害中,體現出更好的護肝效果,是安全有效地,化療一開始時就預防性應用異甘草酸鎂的方案,則更顯示出療效的優勢,值得臨床進一步推廣應用。

[1] Coppola D,Nebozhyn M,Khalil F,et al.Unique ectopic lymph node-like structures present in human primary colorectal carcinoma are identified by immune gene array profiling[J].Am J Pathol,2011,179(1):37.

[2] 于世英.臨床腫瘤學[M].北京:科學出版社,2006:197.

[3] 林 巖,許尤琪,丁 蓉.腸安康合劑聯合FOLFOX4方案治療晚期結直腸癌臨床療效觀察[J].實用臨床醫藥雜志,2010,14(23):52.

[4] Trotti A,Colevas A D,Setser A,et al.CTCAE v3.0:development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment[J].Semin Radiat Oncol,2003,13(3):176.

[5] 付翠香,王 軍,路 黎.藥物性肝損害現狀分析[J].海峽藥學,2008,20(1):69.

[6] 葉建新,黃永健,鄭 煒,等.異甘草酸鎂在胃腸道惡性腫瘤術后輔助化療時的保肝作用研究[J].實用臨床醫藥雜志,2010,14(3):42.

[7] 王慧芬,蘇海濱,劉鴻凌,等.甘草酸二銨治療各類肝病629例臨床觀察[J].中華傳染病雜志,2004,22(2):113.

[8] Ikeda K,Arase Y,Kobayashi M,et al.A long-term glycyrrhizin injection therapy reduces hepatocellular carcinogenesis rate in patients with interferon-resistant active chronic hepatitis C:a cohort study of 1249 patients[J].Dig Dis Sci,2006,51(3):603.

[9] 徐俊彥,馮通明.復方甘草酸苷治療抗結核藥致肝損害20例的療效觀察[J].海南醫學院學報,2010,16(11):1436.

[10] 王曉霖,江紅,楊京.甘草酸二銨聯合水飛薊素治療病毒性肝炎的研究[J].貴陽醫學院學報,2008,33(5):495.

[11] Beskina OA,Abramov Alu,Gabdulkhakova AG,et al.Possible mechanisms of antioxidant activity of glycyrrhizic acid[J].Biomed Khim,2006,52(1):60.

[12] 王 湛,王杰軍.異甘草酸鎂治療化療后肝功能異常60例臨床觀察[J].海南醫學院學報,2010,16(7):869.

[13] 鮑啟德,楊蘭蘭,王 利,等.異甘草酸鎂對CCl4誘導小鼠急性肝損傷的保護作用[J].世界華人消化雜志,2008,16(9):1004.