抗抑郁藥單藥或聯合奧氮平治療抑郁癥對照研究療效與安全性的Meta分析

王艷濤，楊榮梅，江小英

(杭州市第七人民醫院藥劑科，310013)

奧氮平作為新型非典型抗精神病藥物，主要用于治療精神分裂癥中、重度躁狂發作。近年來奧氮平被逐漸應用于抑郁癥的輔助治療或作為增效劑使用［1］，奧氮平單獨或聯合抗抑郁藥氟西汀用于雙相抑郁患者的研究［2］和治療難治性抑郁癥［3］。國外對奧氮平與氟西汀聯合應用于難治性重性抑郁癥患者［4］和奧氮平與安慰藥對雙向抑郁癥患者對照研究［5］已有Meta分析的文章發表。筆者在本研究對國內奧氮平聯合抗抑郁藥治療抑郁癥對照研究療效與安全性進行Meta分析，探討其療效與安全性差異，為臨床選擇治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻收錄標準 ①2007～2010年公開發表的奧氮平聯合抗抑郁藥(奧氮平組)治療抑郁癥的對照研究;②治療時間＞4周;③研究藥物使用方法、時間描述準確，且論文中有治療效果與不良反應的描述;④對照比較的方式是奧氮平組與同一抗抑郁藥(對照組)比較。

1.2 納入標準 ①奧氮平組與對照組的臨床隨機對照試驗。②研究對象的入組標準均符合《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版(CCMD-3)抑郁癥診斷標準的門診或住院患者，但不限制亞型(難治性抑郁癥、老年期抑郁癥等;其中將抑郁癥狀反復發作，2 a內發作＞3次;經兩種抗抑郁藥足量足療程治療無效的患者定義為難治性抑郁患者)。③語言限于中文，即國內文獻。④文獻的相關資料齊全，包括癥狀評定、療效判斷及不良反應等。⑤奧氮平組與對照組患者的一般資料、病程及疾病嚴重程度差異無統計學意義。⑥Jadad量表評估文獻為高質量研究［6］。

1.3 排除標準 ①抑郁癥起源于其他軀體或中樞神經系統疾病，即使癥狀學符合通用診斷標準;②動物實驗研究;③中樞神經系統、脊髓病變、嚴重糖尿病;④不符合本設計要求的奧氮平治療抑郁癥的對照研究。z⑤兒童抑郁癥、產后抑郁癥等;⑥有藥廠或企業贊助的。

1.4 文獻檢索方法 ①策略:在萬方數據庫、維普資訊數據庫進行檢索，同時聯合手工對國內的專業雜志，包括《中華精神科雜志》《中國神經精神疾病雜志》《上海精神醫學》《臨床精神醫學雜志》《中國心理衛生雜志》《中國臨床心理學雜志》《神經疾病與精神衛生》《臨床心身疾病雜志》《中國行為醫學科學雜志》《精神醫學雜志》等進行檢索。②關鍵詞:抑郁癥、奧氮平。再進行人工篩選，并復習檢出的文獻，找出其相關研究，防止漏檢。

1.5 統計學方法 應用Cochrane協作網Reviews Manager 4.2軟件分析數據。Meta分析方法包括:①異質性檢驗，應用卡方檢驗，若P＞0.05，則表明各研究間同質，支持固定效應模型分析;若P＜0.05，則表明各研究間異質，支持隨機效應模型分析。②求效應大小，對于隨機效應模型計算加權平均數(weighted mean，WMD);對于固定效應模型計算合并效應相對危險度(relative risk，RR)。③分析兩類藥物治療效應的綜合檢驗、RR值以及95%CI可信區間。

1.6 痊愈率與有效率標準 以HAMD減分率評定療效，減分率≥75%為痊愈，50% ～顯著進步，25% ～為進步，＜25%為無效。以痊愈和顯著進步計算有效例數。

1.7 文獻質量控制 在Meta分析中，文章檢索、文章審讀由一名中級職稱的精神科醫師和一名中級職稱的藥劑師負責，所有資料由2人分析提取。若有疑問、爭議或不能確定處與原作者聯系，并由2人協商或請1名有相關經驗的精神科教授裁定。2名評價員以互盲的形式采用Jadad量表獨立對文獻進行評估，Jadad量表評分1～3分視為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.8 研究資料 共27項奧氮平聯合抗抑郁藥治療抑郁癥文獻，其中有13項研究資料符合納入標準，對照藥物包括抗抑郁藥:氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛和西酞普蘭等，13項研究均采用隨機原則對患者進行分組，但文中沒有報道盲法和藥廠贊助;有2項為伴有軀體癥狀的抑郁癥，2項為老年期抑郁癥，3項為難治性抑郁癥;奧氮平的劑量 1.25～20 mg·d-1，治療時間6～12周，研究對象均為抑郁癥及其亞型;13項文獻均有不良反應的報道，其中明確報道不良反應種類與數量的有9篇，見表1。

2 結果

2.1 有效率及痊愈率比較 有13項研究納入本研究。奧氮平聯合抗抑郁藥組(奧氮平組)總例數440例，單一抗抑郁藥組(對照組)總例數434例。奧氮平組總有效358例，對照組總有效280例，兩組有效率比較差異有統計學意義(RR=1.29，95%CI=1.18 ～1.39，Z=6.00，P＜0.01)。奧氮平組總痊愈201例，對照組總痊愈137例，兩組痊愈率比較差異有統計學意義(RR=1.45，95%CI=1.23 ～1.70，Z=4.41，P＜0.01)。

2.2 不良反應比較 13篇入選文獻中，報道的不良反應總計21類，發生率高，有臨床意義的不良反應有6類，見表2。奧氮平組嗜睡、體質量增加的發生率高于對照組(P＜0.01)，頭暈、惡心、便秘、乏力等不良反應的發生率，奧氮平組與對照組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

3 討論

目前有研究認為抑郁癥病因在于中樞去甲腎上腺素、5-羥色胺(hydroxytryptamine，5-HT)及其受體功能低下，也有研究認為抑郁癥患者存在中腦邊緣系統多巴胺功能失調，多巴胺受體功能低下。奧氮平作為新型抗精神病藥物，對中腦邊緣系統具有選擇作用，特別是對該區域的多巴胺(D1或D4)受體有作用，同時引起前額葉皮層的多巴胺、去甲腎上腺素的釋放，以及和(或)5-HT2A與5-HT2c的拮抗，故具有一定的抗抑郁作用［20］。

表1 13篇文獻一般情況［7-19］ 例

表2 奧氮平組與對照組主要不良反應比較

筆者通過對國內13項對照研究的文獻進行Meta分析，結果提示:奧氮平組與對照組的有效率與痊愈率比較有統計學意義，奧氮平組優于對照組，本研究結果與文獻［4，21］結果相符。

奧氮平具有良好的耐受性，其常見的不良反應包括頭暈、嗜睡、惡心、體質量增加、便秘、乏力等。結果提示:奧氮平組與對照組的不良反應的差異，其中頭暈、惡心、便秘、乏力等差異無統計學意義;嗜睡與體質量增加差異有統計學意義，奧氮平組高于對照組。

本研究收集的文獻只是奧氮平聯合抗抑郁藥物治療抑郁癥短期研究的文獻，選擇的文獻主要是來自萬方數據庫、維普資訊數據庫，沒有包括藥廠贊助及未公開發表的文獻;對照藥物也僅包括氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛、西酞普蘭等幾個藥品，納入研究的文獻及樣本較少且沒有做到完全的隨機、雙盲;同時由于樣本中包含有抑郁癥、難治性抑郁癥、老年期抑郁癥等的相關研究，考慮難治性抑郁癥、老年期抑郁癥樣本數量較少，沒有對其進行亞組分析，這與文獻［4-5］還是有所不同;另外，本次納入的文獻有2篇老年期抑郁癥，對于其安全及倫理問題本文也沒有進行討論。因此，本研究結果可能存在文獻檢索漏檢、選擇偏倚和方法學缺陷，筆者未能針對上述問題進行探討，還有望以后進一步研究。

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