聲門上型喉癌術前輔助化療的臨床探討

張 強 張 侖 張文超 姚曉峰 張瀏陽 徐本義

喉癌是頭頸部常見的惡性腫瘤，聲門上型喉癌因所在區域淋巴引流豐富，更易發生頸淋巴結轉移。目前喉癌的治療由手術治療轉向以手術為主，聯合放療、化療的綜合治療。化療在喉癌的治療中有爭議，本文旨在進一步明確化療在聲門上型喉癌治療中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院1995年5月—2005年12月收治104例聲門上型喉癌患者，其中男70例，女34例，年齡37~87歲，平均（59.64±9.10）歲。病理證實均為鱗狀細胞癌，按2002AJCC分期臨床Ⅰ期7例，Ⅱ期30例，Ⅲ期41例，Ⅳ期26例。將臨床分期分層為臨床早期（Ⅰ期、Ⅱ期）和臨床晚期（Ⅲ期、Ⅳ期）。其中4例外院術后因頸部淋巴結轉移而來我院就診。63例術前予化療（Ⅰ期5例，Ⅱ期18例，Ⅲ期24例，Ⅳ期16例），41例未予術前處理。腫瘤發生于會厭75例，披裂9例，室帶20例。87例行選擇性頸部淋巴結清掃術，經術后病理證實淋巴結轉移率28.7%（25/87）。

1.2 治療方法

1.2.1 誘導化療 術前誘導化療采用平陽霉素（PYM）40例、DBF[順鉑（cisplatin，DDP）+5-氟尿嘧啶（5-fluoroumcil，5-FU）+博來霉素（bleomycin，BLM）]18例及TNPP[紫杉醇（pa?clitaxel）+奈達鉑（nedaplatin）+替加氟（tegafur）+潑尼松（pred?nisone）]5例方案化療。具體方法分別為：PYM 16 mg/次，隔日給藥，總劑量為112~192 mg，30例為160 mg。DBF方案：DDP 20 mg/（m2·d），第1~5天（D1~5）；5-FU 750 mg/（m2·d），D1~5；BLM 8 mg/d，第1、3、5天（D1、3、5）。TNPP方案：紫杉醇 150 mg/m2，D1；奈達鉑 80 mg/m2，D1、2；替加氟15 mg/kg，D2~6；潑尼松80 mg口服，D2~6。化療前、后均行纖維喉鏡及CT檢查，化療后1周行手術。

1.2.2 手術治療 本組104例患者均為聲門上型喉癌，75例行保留喉功能的手術治療（垂直或水平半喉切除術），余行喉全切除術，根據術前影響及物理檢查的淋巴結情況，87例行頸部選擇性淋巴結清掃術。

1.3 療效評定標準 （1）臨床療效評定標準按1981年WHO標準。①完全緩解（complete remission,CR）：腫瘤完全消失。②部分緩解（partial remission,PR）：腫瘤總量（數量、體積）縮小>50%。③疾病穩定（stable disease,SD）：腫瘤總量縮小<50%，或增大<25%。④疾病進展（progression disease,PD）：腫瘤總量增大>25%或出現新病灶。（2）化療不良反應程度依半定量評定法分為0~3級：0級無不良反應；1級為有輕度惡心、嘔吐、厭食；2級為有較嚴重的消化道反應、脫發及血象變化，發熱<38℃；3級為發熱達38℃以上，并伴有其他癥狀。

1.4 統計學處理 應用SPSS 16.0軟件統計包進行統計分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，各因素間比較用Log-rank檢驗，多因素分析采用Cox模型，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 化療療效及不良反應 63例患者中化療評價為CR 9.5%（6/63），PR 58.7%（37/63），SD 31.7%（20/63），無PD患者，總有效率（CR+PR）為68.3%（43/63）。其中2例經術后病理證實無腫瘤細胞殘留，僅為壞死組織。本組患者化療不良反應1級8例（12.7%），2級49例（77.8%），3級6例（9.5%）。消化道不良反應是最常見的不良反應，一般在用藥3~5 d出現，主要表現為食欲不振，輕、中度惡心感，一般對癥治療后好轉。發熱以<38℃為主，一般以密切觀察為主，不予特殊處理，>38.5℃者予物理降溫及對癥處理。患者化療1周復查血象白細胞下降至4×109/L以下，予升白藥物治療恢復。

2.2 104例喉癌的生存分析 104例患者生存時間為3~172個月。1年生存率81.0%，3年生存率76.0%，5年生存率64.0%，生存曲線見圖1。本組患者隨訪0.25~14.3年，隨訪中有3例失訪，隨訪率為97.1%。臨床早期（Ⅰ期、Ⅱ期）患者無瘤生存率56.8%（21/37），帶瘤生存率8.1%（3/37），臨床晚期（Ⅲ期、Ⅳ期）患者無瘤生存率28.4%（19/67），帶瘤生存率22.4%（15/67）。化療組和未化療組患者生存率差別有統計學意義（χ2=4.726，P=0.030），見圖2。對本組患者行臨床早期和臨床晚期分層分析后發現，化療對臨床晚期患者生存及預后的影響有效果（χ2=4.078，P=0.043），見圖3，而未發現對臨床早期患者生存及預后的影響效果有統計學意義（χ2=0.654，P=0.419）。

圖1 104例喉癌患者的生存曲線（Kaplan-Meier法）

圖2 化療與非化療組患者生存曲線（Kaplan-Meier法）

分別以性別、年齡組、T分期、N分期、組織病理分級、術前有無誘導化療、手術方式和是否復發等因素為自變量，以患者是否死亡為因變量行Ka?plan-Meier法分析。結果表明，T分期（χ2=10.565，P=0.014）、N分期（χ2=20.199，P<0.001）、組織病理分級（χ2=12.487，P=0.002）、術前誘導化療（χ2=4.726，P=0.030）和復發（χ2=13.050，P<0.001）對生存的影響有統計學意義。將這些列入多因素Cox模型分析表明：N分期、組織病理分級和復發是影響生存的獨立危險因素（均P<0.05）。術前誘導化療是生存的保護性因素，見表1、2。

圖3 臨床晚期化療與非化療患者生存曲線

表1 聲門上喉癌化療療效研究變量賦值表

表2 多因素Cox模型統計分析

本組患者中，2年、3年無復發生存率分別為79.0%、75.0%。臨床晚期患者中化療組、未化療組2年無復發生存率分別為87.1%、71.7%，二者差別無統計學意義（χ2=0.078，P=0.780）。

3 討論

術前誘導化療可以改善患者術前的生活質量，降低腫瘤臨床分期，為手術提供良好的時機和臨床條件，提高手術切除率，減少手術損傷及手術合并癥的發生。頭頸部鱗狀細胞癌的化療中一般常用的藥物有鉑類、氟尿嘧啶、平陽霉素、紫杉醇及阿霉素等，最近應用于臨床的西妥昔單抗類藥物化療也取得了較好的臨床效果[1-3]。

Rinehart等[4]選擇可手術切除的晚期頭頸鱗癌，行PF（DDP，D1，100 mg/m2；5-FU，D1~5，1 000 mg/m2持續輸注）方案進行誘導化療，CR率36%，總有效率91%。本組患者中總有效率68.3%（43/63）。喉癌臨床早期病變時使用標準手術及放射治療是有可能治愈的，而晚期患者的長期無瘤生存率及總體生存率則較差，2年無復發率僅44%~52%[5]。本組臨床晚期患者中化療組與未化療組2年無復發生存率差別無統計學意義。多年來大多文獻報道均支持誘導化療對頭頸鱗癌是有正面作用[6]，并可提高可切除和不可切除患者的遠期生存率。本組患者對術前誘導化療者和未經術前誘導化療患者進行統計分析，發現采用誘導化療患者的生存期優于單純手術治療患者，進一步對所有化療患者進行分層分析，發現在臨床晚期患者中，化療對于遠期生存有促進意義，而在臨床早期患者中這種意義不明顯。化療對于喉癌的治療價值在于其提高手術切除率，減小患者手術創傷，提高患者術后生存質量。

多因素Cox模型分析表明：N分期、組織病理分級和復發是影響生存的獨立危險因素，術前誘導化療是生存的保護性因素。淋巴結清掃術的選擇對預后影響無統計學意義，考慮與本組病例中淋巴結轉移率低有關。Shvero等[7]總結了97例女性喉癌患者的資料，發現其預后同男性沒有明顯差異，在本組資料中也支持性別不是影響喉癌生存的因素這一結論。年齡因素對生存的影響主要取決于患者機體條件及對患病的生理心理承受能力，但本研究中年齡不是影響預后的因素。

本組患者化療不良反應經及時對癥處理均能恢復，對手術影響較小。化療是一種全身性用藥行為，對于患者的耐受有較高要求，在臨床處理過程中需整體考慮患者情況用藥。近年來我院主要治療用藥為多西他賽+奈達鉑+替加氟，療程6 d，該方案療效好，不良反應小，取得了良好的治療效果[8]，其遠期療效有待進一步分析。

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